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　　上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院腫瘤中心主任，領(lǐng)星SAB(科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì))成員，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院朱秀軒(Andrew X. Zhu)教授接受了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)記者的專訪，深入探討了其關(guān)于肝癌免疫聯(lián)合治療方案的研究以及上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院腫瘤中心與領(lǐng)星醫(yī)學(xué)的合作優(yōu)勢(shì)。以下是采訪原文：

　　近日，IMbrave150 研究結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表，讓我們看到了免疫聯(lián)合治療方案能夠在肝癌實(shí)現(xiàn)成功。本研究的重要作者，上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院腫瘤中心主任，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院朱秀軒(Andrew X. Zhu)教授受邀與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)記者進(jìn)行了深入交流與探討。

　　朱教授表示肝癌免疫治療進(jìn)入突破性的進(jìn)展階段，其中 IMbrave150研究對(duì)于肝癌治療意義尤為重大，有望改變肝癌患者一線治療策略。另外，他對(duì)此次嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院腫瘤中心與領(lǐng)星醫(yī)學(xué)的合作十分期待，相信借助領(lǐng)星這樣的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療平臺(tái)，可以充分發(fā)揮出兩家機(jī)構(gòu)各自的優(yōu)勢(shì)。朱教授在介紹研究思路時(shí)，不斷提及藥物對(duì)肝癌患者的生存期及生活質(zhì)量的提高，切實(shí)從臨床出發(fā)，為患者著想。

　　Q1、朱教授您好，感謝您在百忙之中抽出時(shí)間接受這次訪談。您作為肝細(xì)胞癌和膽管癌領(lǐng)域內(nèi)國(guó)際公認(rèn)的專家，能否簡(jiǎn)單介紹一下肝癌治療有哪些常用方法?哪種最具優(yōu)勢(shì)?

　　朱秀軒(Andrew X. Zhu)教授：

　　肝癌的治療其實(shí)是非常全面的，因?yàn)槲覀兇_實(shí)有非常多的治療方案，包括一些治愈的手段 -- 手術(shù)切除、肝移植和消融。其中有些治療手段是完全針對(duì)于那些不可切除的腫瘤，這些腫瘤局限在肝內(nèi)，所以我們使用如介入和放療等手段完全能夠控制疾病在肝內(nèi)。還有種系統(tǒng)治療方法，也就是藥物治療。它以前局限在化療藥物，但是這幾年我們已經(jīng)開(kāi)始轉(zhuǎn)化到靶向藥物，現(xiàn)在轉(zhuǎn)化到免疫治療。最近的進(jìn)展，已經(jīng)開(kāi)始把靶向和免疫治療聯(lián)合起來(lái)，因?yàn)楦伟┳罱�也有一些非常成功的例子�?

　　免疫療法對(duì)于肝癌的治療，實(shí)際上是一個(gè)非常有意義的應(yīng)用。我們知道肝癌發(fā)生過(guò)程中有很多免疫微環(huán)境的改變，各種肝癌的致病因素，不管是病毒性肝炎(乙肝、丙肝)，或是其他的酒精性肝炎、脂肪性肝炎，都有著非常強(qiáng)的慢性炎癥變化。在這個(gè)過(guò)程中，炎癥能影響腫瘤的微環(huán)境，形成免疫抑制，間接導(dǎo)致肝癌發(fā)生。近幾年內(nèi)，有一些很好的藥物能夠進(jìn)行治療方面的嘗試。領(lǐng)軍的治療藥物，就是檢查點(diǎn)PD1/PD-L1抗體一類的藥物。通過(guò)此類免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，我們有證據(jù)證明，一部分肝癌患者從中獲益，在此基礎(chǔ)上可進(jìn)一步探索哪些藥物或者其他的局部治療手段，能夠和單藥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，提高療效。

　　Q2、近些年，免疫治療在腫瘤領(lǐng)域如火如荼，您覺(jué)得免疫+抗血管聯(lián)合療法會(huì)不會(huì)非常有前途?

　　朱秀軒(Andrew X. Zhu)教授：

　　免疫治療和抗血管治療是一個(gè)非常有意義的治療聯(lián)合方案。它是我們借助對(duì)肝癌發(fā)生機(jī)制的探索而達(dá)成的共識(shí)：血管生成過(guò)程其本身就是引發(fā)肝癌的一個(gè)很重要的病因。由于血管生成的增強(qiáng)，同時(shí)也增加了對(duì)于肝癌免疫微環(huán)境的轉(zhuǎn)化，也就是說(shuō)血管生成可以導(dǎo)致免疫抑制環(huán)境的形成。免疫抑制性微環(huán)境實(shí)際上是可逆轉(zhuǎn)的，其中一個(gè)方法，就是通過(guò)抗血管生成抑制劑和PD1抗體聯(lián)合應(yīng)用。在此過(guò)程中，由于抗血管生成抑制劑的應(yīng)用，不管是特異性VEGF抗體，還是可抑制VEGFR2的小分子多靶點(diǎn)抑制劑，都可以逆轉(zhuǎn)免疫微環(huán)境，使它從免疫抑制轉(zhuǎn)成免疫有活性的環(huán)境。再通過(guò)和PD1/PD-L1抗體的聯(lián)合應(yīng)用，達(dá)到增加抗腫瘤的療效。

　　Q3、今年 5 月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMbrave150研究的完整研究數(shù)據(jù)，讓我們看到了肝癌一線治療的希望。您作為這項(xiàng)研究的主要作者，可以說(shuō)說(shuō)“IMbrave150 ”這個(gè)代號(hào)有什么特殊的意義嗎?此次研究的突破點(diǎn)體現(xiàn)在什么地方?您是在什么境況下決定和其他專家開(kāi)展此次研究的?

　　朱秀軒(Andrew X. Zhu)教授：

　　此項(xiàng)研究在肝癌治療中意義重大。近十幾年，標(biāo)準(zhǔn)一線治療，只是依賴于小分子靶向藥物，TKI，而真正的標(biāo)準(zhǔn)是一直在我們這個(gè)領(lǐng)域獨(dú)霸了12年以上的小分子藥索拉非尼。我們經(jīng)過(guò)很多努力，只是成功地開(kāi)發(fā)了另一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向藥物，侖伐替尼。但是侖伐替尼并沒(méi)有證明優(yōu)于索拉非尼，只是跟其存活期相比，侖伐替尼也不亞于索拉非尼。我們第一次用一個(gè)聯(lián)合治療的方案，證明聯(lián)合貝伐單抗和阿替利珠單抗絕對(duì)是優(yōu)于索拉非尼的。另外，貝伐單抗和阿替利珠單抗聯(lián)合優(yōu)于索拉非尼還表現(xiàn)在其他幾個(gè)非常重要的方面。第一，它相對(duì)總存活期是延長(zhǎng)的;第二，它對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期也是延長(zhǎng)的;第三，它對(duì)腫瘤緩解率是增加的;第四，從安全角度來(lái)說(shuō)，完全超乎我們的意料，兩藥聯(lián)合的方案實(shí)際跟單藥的索拉非尼對(duì)比之后，它的安全性也令人非常滿意，并沒(méi)有出現(xiàn)一些更嚴(yán)重的副作用;而且最重要的是，兩藥聯(lián)合方案，對(duì)病人的生活質(zhì)量方面的評(píng)估結(jié)果表明，可明顯改善患者的生活質(zhì)量。也就是說(shuō)，患者在用藥過(guò)程中，不僅增加了生存期，同時(shí)也提高了生活質(zhì)量，我覺(jué)得這是本研究更有意義的一個(gè)突破點(diǎn)。

　　這項(xiàng)研究完全是基于對(duì)于兩個(gè)藥物聯(lián)合的機(jī)理上的探索，我們認(rèn)為這兩個(gè)藥物的聯(lián)合使用，確實(shí)能產(chǎn)生非常重要的相互協(xié)同作用。用了貝伐單抗，可以逆轉(zhuǎn)免疫抑制的環(huán)境，而且能使PD-L1抗體在其過(guò)程中起更好的作用。第二，兩個(gè)藥物都有單藥的抗肝癌活性。第三，我們也進(jìn)行了兩藥聯(lián)合應(yīng)用的早期臨床試驗(yàn)。在一期臨床試驗(yàn)的時(shí)候我們就得到非常好的提示，兩藥聯(lián)用在抗腫瘤的緩解率方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于我們對(duì)于單藥的期待。正因?yàn)檫@幾項(xiàng)非常重要的發(fā)現(xiàn)，我們覺(jué)得這是一個(gè)很好的可以開(kāi)發(fā)三期臨床試驗(yàn)的選擇。

　　Q4、IMbrave150試驗(yàn)的成功，為肝癌的治療史翻開(kāi)了新的一頁(yè)。您覺(jué)得肝癌治療的未來(lái)會(huì)是什么情景?

　　朱秀軒(Andrew X. Zhu)教授：

　　2020年對(duì)于肝癌領(lǐng)域是一個(gè)非常重要的時(shí)刻。第一，現(xiàn)在已經(jīng)帶動(dòng)了很多不同的藥物在肝癌中的開(kāi)發(fā)。聯(lián)合治療方案已經(jīng)有了新的突破，同時(shí)多種聯(lián)合方案也在肝癌治療中進(jìn)行進(jìn)一步的嘗試。這里的聯(lián)合方案，包括我們剛才談到的理念，確切地說(shuō)是抗血管生成抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行聯(lián)合。同時(shí)我們也有對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑和另一種檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合的免疫治療方案進(jìn)行探索，研究一些新的免疫檢查抑制劑，以及細(xì)胞免疫治療，例如CAR T細(xì)胞，在晚期肝癌中是否會(huì)取得很好的效果。在探索藥物對(duì)晚期肝癌治療研究的同時(shí)，我們也開(kāi)始探索一些更有意義的問(wèn)題：我們是否能把這一類非常有效的晚期治療方案移到早期肝癌治療中，例如在肝癌手術(shù)切除以后，我們能否提高術(shù)后長(zhǎng)期存活的幾率，降低它的術(shù)后復(fù)發(fā)幾率。更多輔助治療的深度研究也在進(jìn)行中，藥物、介入療法以及其他局部治療的聯(lián)合運(yùn)用，這種非常有指導(dǎo)意義的早期中期晚期聯(lián)合的大面積臨床研究的開(kāi)發(fā)，肯定會(huì)給未來(lái)臨床治療帶來(lái)全新的格局。這種格局，可能會(huì)成為肝癌患者在生活質(zhì)量和生存期延長(zhǎng)方面的重大突破。其次，目前也在處在一個(gè)更新的時(shí)刻，我們希望能夠盡量探索為什么有些肝癌患者對(duì)某一個(gè)方案獲益的敏感性更好。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究給予我們新的提示，有沒(méi)有一些分子標(biāo)記物基因檢測(cè)的特征能夠指導(dǎo)我們預(yù)測(cè)某一個(gè)方案是否優(yōu)于其他的方案使患者更多獲益，這些都是非�？上驳姆较颉�

　　Q5、最近，聽(tīng)說(shuō)領(lǐng)星醫(yī)學(xué)正式與上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院腫瘤中心簽署了戰(zhàn)略合作協(xié)議，您在這次合作關(guān)系中，以及領(lǐng)星組織的各項(xiàng)活動(dòng)和會(huì)議中都擔(dān)任了重要角色，您看這次合作在未來(lái)的肝癌治療中充當(dāng)什么角色?對(duì)未來(lái)的發(fā)展有什么規(guī)劃呢?

　　朱秀軒(Andrew X. Zhu)教授：

　　領(lǐng)星醫(yī)學(xué)，是整個(gè)國(guó)內(nèi)分子檢測(cè)領(lǐng)域的一個(gè)非常重要的領(lǐng)軍平臺(tái)。嘉會(huì)國(guó)際腫瘤中心和領(lǐng)星醫(yī)學(xué)的合作，具有非常大的意義。今后我們能夠非常系統(tǒng)地利用領(lǐng)星CLIA/CAP國(guó)際認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)平臺(tái)，對(duì)肝癌病人進(jìn)行分子標(biāo)記并且對(duì)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的一些有特色的基因分型做非常系統(tǒng)的研究，同時(shí)指導(dǎo)我們下一步的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，為有特定分子標(biāo)記的一部分病人準(zhǔn)確地制定針對(duì)性的治療方案。這個(gè)合作就增加了我們這方面成功的可能性。而且，領(lǐng)星醫(yī)學(xué)也能夠給很多患者治療方案的選擇提供更直接的指導(dǎo)意義，讓患者得到最大的收益，所以我很希望這個(gè)合作能夠帶來(lái)很多的成功。

　　朱秀軒(Andrew X. Zhu)教授

　　上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院腫瘤中心主任

　　朱秀軒醫(yī)生現(xiàn)任美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院(ACP)院士，上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院腫瘤中心主任，美國(guó)麻省總醫(yī)院肝癌研究中心前主任。朱教授在肝細(xì)胞癌和膽管癌領(lǐng)域是國(guó)際權(quán)威專家，他曾在多項(xiàng)肝癌、膽管癌以及其他胃腸道癌癥的重要國(guó)際臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中擔(dān)任項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。朱秀軒醫(yī)生畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部獲臨床醫(yī)學(xué)學(xué)位，隨后赴美學(xué)習(xí)獲得哥倫比亞大學(xué)博士學(xué)位。他在耶魯-紐黑文醫(yī)院和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心完成了住院醫(yī)師培訓(xùn)和腫瘤�？漆t(yī)師培訓(xùn)。加入嘉會(huì)前，他在麻省總醫(yī)院肝癌研究中心擔(dān)任主任。朱秀軒教授是國(guó)際肝癌協(xié)會(huì)(ILCA)的創(chuàng)始理事會(huì)成員、美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)院(ACP)院士，以及美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)成員。朱秀軒教授于 2009 年率先牽頭在美國(guó)麻省總醫(yī)院建立起了多學(xué)科肝癌中心，建立了與腫瘤外科、移植外科、介入放射科、放射腫瘤科、肝病科和病理科等每周的多學(xué)科肝膽癌癥門(mén)診。他在擔(dān)任美國(guó)麻省總醫(yī)院肝癌研究中心主任期間，領(lǐng)導(dǎo)了在晚期肝細(xì)胞癌(HCC)和膽管癌(BTC)中的一系列臨床研究，包括美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 對(duì)帕博利珠單抗和雷莫蘆單抗在晚期肝癌適應(yīng)癥批準(zhǔn)的重要突破性臨床研究，以及在膽管癌成功開(kāi)發(fā) IDH-1 這一全新治療靶點(diǎn)抑制劑 (Ivosidenib) 的全球 III 期臨床試驗(yàn)。在朱秀軒教授的領(lǐng)導(dǎo)下，截至 2019 年，他的團(tuán)隊(duì)建立了美國(guó)新英格蘭地區(qū)最大的肝細(xì)胞癌治療中心，該中心現(xiàn)已成為全美最活躍的肝癌臨床研究項(xiàng)目平臺(tái)之一。