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　　基準(zhǔn)醫(yī)療(AnchorDx)與中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院的蘭平教授和吳現(xiàn)瑞教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Oncology(影響因子: 6.574)發(fā)表了一篇題為“A novel cell-free DNA methylation-based model improves the early detection of colorectal cancer”的研究論文�！　�

　　基準(zhǔn)醫(yī)療已上市產(chǎn)品

　　結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大最常見的惡性腫瘤，盡管治療方法有所改善，但TNM晚期CRC患者的預(yù)后仍較差。I期CRC患者的5年生存率為91%，而IV期僅為14%。因此，對(duì)早期CRC的精準(zhǔn)篩查是降低CRC相關(guān)死亡率的關(guān)鍵策略之一。

　　目前，CRC篩查方法主要分為有創(chuàng)結(jié)腸鏡檢查和無創(chuàng)大便CRC篩查，有創(chuàng)結(jié)腸鏡檢查存在對(duì)技術(shù)和設(shè)備要求高、檢查前需要徹底清潔腸道、侵入性檢查會(huì)帶來一定的痛苦和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、患者依從性差等問題;而無創(chuàng)大便CRC篩查存在假陽性率高、非必要的治療、價(jià)格相對(duì)較高、缺乏長期隨訪研究數(shù)據(jù)等問題，現(xiàn)階段迫切需要一種高靈敏度和特異度的無創(chuàng)性CRC篩查產(chǎn)品。

　　本項(xiàng)目研究通過187個(gè)組織DNA樣本(91個(gè)非惡性組織，26個(gè)進(jìn)展期腺瘤[AA]和70個(gè)CRC)和489個(gè)血漿cfDNA樣本進(jìn)行靶向DNA甲基化測(cè)序，建立并驗(yàn)證了用于AA和早期CRC非侵入性檢測(cè)的基于11個(gè)DNA甲基化生物標(biāo)志物的cfDNA甲基化模型�！　�

　　1、研究工作流程

　　為鑒定結(jié)直腸癌(CRC)特異的DNA甲基化生物標(biāo)志物，研究者收集了313個(gè)組織樣本(139例正常，30例進(jìn)展期腺瘤[AA]和144例結(jié)直腸癌[CRC])進(jìn)行靶向DNA甲基化二代測(cè)序(NGS)。此外，為進(jìn)一步探索這些DNA甲基化標(biāo)志物在CRC早期檢測(cè)中的臨床應(yīng)用，采集了577例血漿樣本(169例健康對(duì)照組、44例非進(jìn)展期腺瘤[NAA]、76例AA和288例CRC)進(jìn)行NGS測(cè)序分析。經(jīng)過DNA提取、文庫構(gòu)建和DNA甲基化測(cè)序的質(zhì)控，最終分析了187個(gè)組織樣本和489個(gè)血漿樣本。應(yīng)用Wilcoxon檢驗(yàn)和Benjamini-Hochberg多重檢驗(yàn)篩選組織隊(duì)列，得到了667個(gè)CRC特異的DNA甲基化生物標(biāo)志物。將133例正常血漿樣本和248例CRC血漿樣本隨機(jī)分組到訓(xùn)練和驗(yàn)證集中，進(jìn)行建模分析，從該667個(gè)生物標(biāo)志物中進(jìn)一步篩選CRC特異甲基化生物標(biāo)志物。在LASSO選擇后，基于訓(xùn)練集獲得11個(gè)CRC特異性甲基化生物標(biāo)志物，然后使用驗(yàn)證集進(jìn)一步確認(rèn)。最終，通過對(duì)NAA、AA和CRC患者的診斷來評(píng)估該模型的臨床價(jià)值。同時(shí)，通過與癌胚抗原(CEA)和碳水化合物抗原19-9(CA19-9)方法的比較，評(píng)估了該模型在CRC管理中的穩(wěn)定性。(Figure 1)　　

　　Figure 1. The study workflow chart.2、健康對(duì)照組、NAA、AA和CRC患者的cfDNA提取分析

　　比較551例(162例健康對(duì)照[正常]、44例非進(jìn)展期腺瘤[NAA]、74例進(jìn)展期腺瘤[AA]、69例結(jié)直腸癌I期[I]、97例結(jié)直腸癌II期[II]、70例結(jié)直腸癌III期[III]、35例結(jié)直腸癌IV期[IV])cfDNA質(zhì)控合格的樣本的cfDNA濃度。數(shù)據(jù)顯示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD);ns，不顯著(Figure 2，***p<0.001;****p<0.0001)�！　�

　　Figure 2. The cfDNA extraction analysis in healthy controls, NAA, AA, and CRC patients.3、組織DNA甲基化圖譜的表征

　　187個(gè)組織樣本中667個(gè)結(jié)直腸癌(CRC)特異DNA甲基化生物標(biāo)志物的無監(jiān)督分層聚類分析(Figure 3A)。CRC、進(jìn)展期腺瘤(AA)和正常樣本的主成分分析(Figure 3B)。CRC與AA組甲基化模式的相關(guān)性分析(Figure 3C)�；�于9921個(gè)生物標(biāo)志物計(jì)算平均甲基化水平。圖中的值是與正常樣本共甲基化值(PCM)的比值，然后進(jìn)行Log2轉(zhuǎn)換來生成的。　　

　　Figure 3. Characterization of the tissue DNA methylation landscape.4、cfDNA甲基化模型檢測(cè)腺瘤和CRC患者的性能和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

　　在訓(xùn)練和驗(yàn)證集中，模型的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.90(0.85-0.94)和0.92(0.88-0.96)(Figure 4A-B)。應(yīng)用于腺瘤患者的診斷時(shí)，該模型在腺瘤、非進(jìn)展期腺瘤(NAA)和進(jìn)展期腺瘤(AA)中分別達(dá)到0.82(0.76-0.87)、0.77(0.69-0.86)和0.85(0.78-0.91)(Figure 4C-E)。該模型在I期結(jié)直腸癌檢測(cè)中的AUC為0.90(0.86-0.95)(n=199)(Figure 4F)。該模型在結(jié)直腸癌(CRC)患者的診斷中表現(xiàn)突出，AUC為0.91(0.88-0.94)(n=381)(Figure 4G)。在CRC和AA隊(duì)列(n=449)的檢測(cè)中，模型的總體AUC為0.90(0.87-0.93)(Figure 4H)。模型在健康對(duì)照(正常)和NAA、AA以及結(jié)直腸癌I-IV期患者中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(n=489，配對(duì)t檢驗(yàn);Figure 4I，*****p<0.0001)�！　�

　　Figure 4. The performance and risk score of the cell-free DNA methylation model in detecting adenoma and CRC patients.5、cfDNA甲基化模型與腫瘤生物標(biāo)志物CEA和CA19-9的CRC診斷性能比較

　　cfDNA甲基化模型、癌胚抗原(CEA)和碳水化合物抗原19-9(CA19-9)檢測(cè)結(jié)直腸癌(CRC)的ROC曲線下面積分別為0.91(0.88-0.94)、0.77(0.72-0.82)和0.59(0.53-0.65;Figure 5)�！　�

　　Figure 5. Comparison of CRC diagnostic performance between the cfDNA methylation model and the tumor biomarker CEA and CA19-9.本研究建立并驗(yàn)證了用于AA和早期CRC非侵入性檢測(cè)的基于11個(gè)DNA甲基化生物標(biāo)志物的cfDNA甲基化模型。我們收集了來自CRC、進(jìn)展期腺瘤(AA)、非進(jìn)展期腺瘤和健康對(duì)照組的313個(gè)組織和577個(gè)血漿樣本，去除質(zhì)控不合格的，選擇187個(gè)組織DNA樣本(來自CRC患者的91個(gè)非惡性組織，26個(gè)AA和70個(gè)CRC)和489個(gè)血漿cfDNA樣本進(jìn)行靶向DNA甲基化測(cè)序。在訓(xùn)練隊(duì)列中基于11個(gè)甲基化生物標(biāo)志物(ROC曲線下面積[AUC]=0.90[0.85-0.94])開發(fā)了一個(gè)用于CRC檢測(cè)的cfDNA甲基化模型，該模型在驗(yàn)證隊(duì)列(AUC=0.92[0.88-0.96])中得到驗(yàn)證。本研究建立的cfDNA甲基化模型能夠穩(wěn)定地診斷出早期CRC(AUC=0.90[0.86-0.95])或AA(AUC=0.85[0.78-0.91])的患者。該模型將在CRC的早期診斷臨床實(shí)踐中發(fā)揮著積極作用。

　　關(guān)于基準(zhǔn)醫(yī)療AnchorDx

　　引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)療，造福千家萬戶。

　　基準(zhǔn)醫(yī)療成立于2015年，由基因技術(shù)領(lǐng)域的世界級(jí)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)軍，是一家國際領(lǐng)先的采用甲基化高通量測(cè)序進(jìn)行癌癥早篩早診產(chǎn)品開發(fā)的公司。

　　基準(zhǔn)醫(yī)療是國內(nèi)首家將ctDNA甲基化高通量測(cè)序技術(shù)用于腫瘤診斷的企業(yè)。自有技術(shù)包括效率高于市售同類產(chǎn)品10倍的甲基化建庫技術(shù)AnchorIRIS和基于機(jī)器學(xué)習(xí)等算法的甲基化數(shù)據(jù)系統(tǒng)分析流程AnchorMonarch，同時(shí)，基準(zhǔn)醫(yī)療還自主擁有以肺癌早篩早診和治療為中心的大數(shù)據(jù)和人工智能平臺(tái)。

　　自創(chuàng)立以來，基準(zhǔn)醫(yī)療一直致力于自主開發(fā)有真正臨床價(jià)值的癌癥早篩早診產(chǎn)品，目前產(chǎn)品研發(fā)管線覆蓋了包括肺癌、乳腺癌、消化道癌和泌尿系統(tǒng)癌在內(nèi)的超過70%高發(fā)癌種的單癌種、多癌種和泛癌種早篩早診產(chǎn)品，其中有以下兩款產(chǎn)品已面市，其他產(chǎn)品將陸續(xù)推出。

　　無創(chuàng)肺結(jié)節(jié)良惡性診斷產(chǎn)品PulmoSeek™Plus -液影聯(lián)動(dòng)，雙檢合一!

　　全球首款實(shí)現(xiàn)液體活檢與LDCT影像AI高效結(jié)合的早期肺癌診斷產(chǎn)品，多學(xué)科綜合診療，幫助受檢者選擇更合適的診療方案。

　　無創(chuàng)膀胱癌早篩早診產(chǎn)品UriFind-《中國泌尿疾病指南》準(zhǔn)入產(chǎn)品!

　　準(zhǔn)確、靈敏、便捷、無痛，幫助受檢者早發(fā)現(xiàn)早治愈。