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　　10月12日，百時(shí)美施貴寶宣布，全球首個(gè)CTLA-4抑制劑逸沃®(伊匹木單抗注射液)已正式在中國(guó)上市。作為第一個(gè)也是目前唯一在國(guó)內(nèi)獲批的CTLA-4抑制劑，逸沃將與PD-1抑制劑歐狄沃®(納武利尤單抗注射液)聯(lián)合，用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)且目前唯一獲批的雙免疫療法，標(biāo)志著國(guó)內(nèi)雙免疫治療時(shí)代正式開(kāi)啟。為提升患者用藥可及性，中國(guó)癌癥基金會(huì)同步啟動(dòng)患者援助項(xiàng)目，為符合條件的患者提供藥品援助，減輕患者治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授表示：“惡性胸膜間皮瘤是一種具有高度侵襲性的罕見(jiàn)癌癥，治療選擇十分有限，5年生存率不足10%[1]。歐狄沃聯(lián)合逸沃是十?dāng)?shù)年來(lái)該領(lǐng)域首個(gè)獲批的系統(tǒng)性療法，雙免疫治療的獲批改變了惡性胸膜間皮瘤的治療模式，有望為患者帶來(lái)持久的生存獲益，成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療�！�

　　打破15年無(wú)新藥僵局，雙免疫治療為患者帶來(lái)持久生存獲益

　　惡性胸膜間皮瘤是原發(fā)于胸膜間皮的罕見(jiàn)且具有高度侵襲性、致命性的惡性腫瘤。中國(guó)每年確診病例約為3,000例，占亞洲新發(fā)病例的1/3。其發(fā)病與石棉暴露高度相關(guān)，作為石棉生產(chǎn)和使用大國(guó)，我國(guó)惡性胸膜間皮瘤的發(fā)病呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。

　　由于診斷困難，大多數(shù)患者在確診時(shí)已為晚期。惡性胸膜間皮瘤的預(yù)后一般較差，既往未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤患者的中位生存期在12至14個(gè)月之間，五年生存率約10%。

　　缺乏有效的治療手段是惡性胸膜間皮瘤患者生存率低的主要原因。在過(guò)去的15余年中，全球范圍內(nèi)沒(méi)有能夠有效延長(zhǎng)患者生存的新系統(tǒng)性治療方案獲批。2021年6月，歐狄沃聯(lián)合逸沃獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于惡性胸膜間皮瘤一線治療，為這一疾病類(lèi)型的患者提供了新的治療選擇。

　　作為目前唯一證明一線免疫治療能夠改善不可切除的惡性胸膜間皮瘤患者生存獲益的III期臨床研究，CheckMate-743為惡性胸膜間皮瘤的獲批提供了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。三年隨訪結(jié)果表明，與含鉑標(biāo)準(zhǔn)化療相比，無(wú)論組織學(xué)類(lèi)型如何，歐狄沃聯(lián)合逸沃用于不可切除的惡性胸膜間皮瘤 (MPM) 一線治療均能為患者帶來(lái)持久的生存獲益。

　　“與化療相比，雙免疫聯(lián)合治療進(jìn)一步將患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%，近1/4的患者在接受雙免疫治療后生存時(shí)間超過(guò)3年。這意味著患者一旦獲益于雙免疫治療，持續(xù)時(shí)間將會(huì)很長(zhǎng)，這在包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多個(gè)瘤種中均得到了證實(shí)，展現(xiàn)了雙免疫聯(lián)合治療為患者帶來(lái)的持久療效�！盋heckMate-743中國(guó)主要研究者陸舜教授表示。

　　不同于化療，腫瘤免疫治療通過(guò)激活人體自身免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤。歐狄沃聯(lián)合逸沃是兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獨(dú)特組合，分別靶向兩個(gè)不同的檢查點(diǎn)(PD-1和CTLA-4)以幫助殺傷腫瘤細(xì)胞，兩者具有潛在的協(xié)同作用機(jī)制：逸沃能促進(jìn)T細(xì)胞的激活和增殖，而歐狄沃幫助現(xiàn)有的T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞。逸沃激活的部分T細(xì)胞還可以分化為記憶T細(xì)胞，從而牢記戰(zhàn)斗，保持長(zhǎng)期作戰(zhàn)實(shí)力。開(kāi)發(fā)歐狄沃與逸沃所基于的早期研究均已被授予諾貝爾獎(jiǎng)。歐狄沃和逸沃也是全球唯一由諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主直接參與開(kāi)發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

　　與傳統(tǒng)治療有所不同，免疫治療可能引起相應(yīng)器官出現(xiàn)炎性癥狀，稱(chēng)為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)，以皮膚和胃腸道癥狀最常見(jiàn)。在多年的跨瘤種臨床實(shí)踐中，歐狄沃聯(lián)合逸沃的安全性已經(jīng)得到了充分的了解和管理，并且建立了行之有效的不良反應(yīng)處理方式。

　　廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所(GLCI)名譽(yù)所長(zhǎng)吳一龍教授表示：“通過(guò)既定的不良事件管理方案，歐狄沃聯(lián)合逸沃一線治療惡性胸膜間皮瘤安全可控，其安全性特征與該聯(lián)合治療此前在其他腫瘤研究中的安全性一致。相較于化療，患者有機(jī)會(huì)在生活質(zhì)量更高、副作用更少的情況下實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。隨著雙免疫治療時(shí)代的到來(lái)，我們有望最終實(shí)現(xiàn)‘去化療’的目標(biāo)�！�

　　在最新發(fā)布的《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南(2021年版)》中，歐狄沃聯(lián)合逸沃一線治療非上皮樣型和上皮樣型胸膜間皮瘤成為唯一獲得I級(jí)(1類(lèi)證據(jù))和II級(jí)推薦(2A類(lèi)證據(jù))的治療藥物。

　　截至目前，以歐狄沃聯(lián)合逸沃為基礎(chǔ)的雙免疫組合療法已在五個(gè)瘤種的6項(xiàng)III期臨床研究中顯示出總生存(OS)獲益，包括惡性胸膜間皮瘤、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、晚期腎細(xì)胞癌和食管鱗狀細(xì)胞癌。

　　患者援助項(xiàng)目同步啟動(dòng)，提升創(chuàng)新藥物可及性

　　為了幫助更多患者實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存，提升創(chuàng)新藥物的可及性，在逸沃上市之時(shí)，百時(shí)美施貴寶攜手中國(guó)癌癥基金會(huì)在原“歐狄沃患者援助項(xiàng)目”的基礎(chǔ)上新增惡性胸膜間皮瘤適應(yīng)癥。凡符合項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)的患者，可自愿提出歐狄沃聯(lián)合逸沃治療的援助申請(qǐng)。

　　項(xiàng)目新適應(yīng)癥的申請(qǐng)流程、項(xiàng)目材料將在中國(guó)癌癥基金會(huì)官網(wǎng)(http://www.cfchina.org.cn/)及微信公眾號(hào)“中國(guó)癌癥基金會(huì)歐狄沃項(xiàng)目”公布�；颊咭嗫蓳艽蝽�(xiàng)目熱線400-669-0906進(jìn)行咨詢。

　　百時(shí)美施貴寶中國(guó)大陸及香港地區(qū)總裁陳思淵女士表示：“作為免疫腫瘤治療領(lǐng)域的先行者，百時(shí)美施貴寶將全球首個(gè)PD-1抑制劑歐狄沃和首個(gè)CTLA-4抑制劑逸沃分別帶入中國(guó)，加速了全球創(chuàng)新治療藥物在中國(guó)的落地。此次雙免疫治療獲批用于惡性胸膜間皮瘤是公司啟動(dòng)‘中國(guó)2030戰(zhàn)略’后獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥，具有里程碑意義。未來(lái)，百時(shí)美施貴寶將一如既往地融入中國(guó)蓬勃發(fā)展的創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，致力于成為根植中國(guó)、源于中國(guó)的創(chuàng)新領(lǐng)導(dǎo)者，并與合作伙伴一起不斷提高創(chuàng)新藥物可及性，通過(guò)科學(xué)創(chuàng)新改變患者生命�！�

　　關(guān)于CheckMate-743

　　CheckMate -743是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)III期臨床研究，旨在評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療(培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑)用于既往未經(jīng)治療的惡性胸膜間皮瘤(MPM)患者(n=605)的治療效果。該研究排除了間質(zhì)性肺部疾病、活動(dòng)性自身免疫疾病、臨床需要接受系統(tǒng)性免疫抑制、以及出現(xiàn)活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移的患者。在該研究中，303例患者隨機(jī)接受歐狄沃(3mg/kg，每2周一次)聯(lián)合逸沃(1mg/kg，每6周一次)治療，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性，最長(zhǎng)治療時(shí)間為24個(gè)月。302例患者隨機(jī)接受順鉑(75mg/m2)或卡鉑(AUC 5)聯(lián)合培美曲塞(500 mg/m2)治療，每3周一次，持續(xù)6個(gè)周期，或出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為所有隨機(jī)患者的總生存期(OS)，其他療效結(jié)局指標(biāo)包括無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和持續(xù)緩解時(shí)間(DOR)，由盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)(BICR)根據(jù)改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。探索性終點(diǎn)包括安全性、藥代動(dòng)力學(xué)，免疫原性和患者報(bào)告的治療結(jié)局。

　　關(guān)于惡性胸膜間皮瘤

　　間皮瘤是一種原發(fā)于間皮細(xì)胞的罕見(jiàn)且具有高度侵襲性的惡性腫瘤，中國(guó)每年確診病例約為3,000例[2]，以胸膜間皮瘤為主[3]。其發(fā)病與石棉暴露高度相關(guān)[4]。因診斷延誤，大多數(shù)患者在確診時(shí)疾病已進(jìn)展或發(fā)生轉(zhuǎn)移[5]。惡性胸膜間皮瘤的預(yù)后一般較差，既往未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤患者的中位生存期在12至14個(gè)月之間，五年生存率約10%[6]。

　　關(guān)于歐狄沃®(納武利尤單抗注射液)

　　歐狄沃是一種PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，獨(dú)特地利用人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)幫助機(jī)體恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種通過(guò)利用人體自身免疫系統(tǒng)來(lái)抗擊癌癥的特性，使歐狄沃已成為多瘤腫的重要治療選擇。

　　基于百時(shí)美施貴寶在I-O治療領(lǐng)域的科學(xué)專(zhuān)長(zhǎng)，歐狄沃擁有全球領(lǐng)先的研發(fā)項(xiàng)目，涵蓋多瘤腫的各期臨床試驗(yàn)，包括Ⅲ期臨床試驗(yàn)。截至目前，已有超過(guò)35,000名患者在臨床研發(fā)項(xiàng)目中接受了歐狄沃的治療。歐狄沃的臨床試驗(yàn)有助于更深入地了解生物標(biāo)志物對(duì)患者治療選擇的潛在提示作用，特別是識(shí)別不同PD-L1表達(dá)水平的患者如何能夠從歐狄沃中獲益。

　　2014年7月，歐狄沃成為全球首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，目前歐狄沃已在超過(guò)65個(gè)地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國(guó)、歐盟、日本和中國(guó)。2015年10月，歐狄沃與逸沃聯(lián)合治療黑色素瘤成為首個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的免疫腫瘤(I-O)藥物聯(lián)合治療方案，目前已在超過(guò)50個(gè)地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國(guó)和歐盟。

　　關(guān)于逸沃®(伊匹木單抗注射液)

　　逸沃是一種重組人源化單克隆抗體，可與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4) 結(jié)合。CTLA-4是一種T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)控因子，逸沃與CTLA-4結(jié)合后，能阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。阻斷CTLA-4已被證明能夠增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖，包括腫瘤浸潤(rùn)性效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信號(hào)傳導(dǎo)還可減弱調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，這可能有助于T細(xì)胞反應(yīng)性(包括抗腫瘤免疫反應(yīng))的普遍提升。2011年3月25日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)逸沃(3 mg / kg)單藥療法用于治療無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。目前，逸沃已在50多個(gè)國(guó)家獲批用于治療無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。逸沃正在多個(gè)腫瘤類(lèi)型中開(kāi)展更廣泛的探索。

　　[1] American Cancer Society 2010-2016.

　　[2] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

　　[3] Daniel H Sterman, et al. 惡性胸膜間皮瘤的流行病學(xué). UpToDate.

　　[4] 唐善衛(wèi), 等. 惡性胸膜間皮瘤治療的研究進(jìn)展. 癌癥進(jìn)展. 2019,17(11): 1245-1250

　　[5] Daniel H Sterman, et al. 惡性胸膜間皮瘤的表現(xiàn)、初始評(píng)估和預(yù)后 UpToDate.

　　[6] American Cancer Society 2010-2016.