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　　2022年5月，廣東省人民醫(yī)院與勃林格殷格翰合作的，一項針對非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的創(chuàng)新藥物(選擇性HER2抑制劑BI 1810631)相關(guān)臨床研究，成功入組首例非小細(xì)胞肺癌患者。該研究由廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授牽頭，旨在探索BI 1810631單藥在HER2異常陽性晚期實體瘤患者中的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的劑量遞增，及其擴(kuò)展的Ⅰ期臨床試驗效果。

　　道阻且長，中國肺癌診療需求仍有較大“缺口”

　　全球范圍內(nèi)，肺癌是最常見的癌癥之一，也是癌癥死亡的主要原因，其中絕大多數(shù)(85%)肺癌為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。據(jù)GLOBOCAN估計，2020年全球新發(fā)肺癌病例約為220萬，占全部惡性腫瘤的11.4%，死亡病例約180萬，占惡性腫瘤相關(guān)死亡的18.0%。中國肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別占全球的37.0%和39.8%[1]，肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[2]。

　　在如此龐大的肺癌患者群體中，除外EGFR、ALK等常見靶點以外，罕見靶點如HER2、ROS1、MET、RET、NTRK等突變率共近20%，絕非“小眾群體”。雖然已經(jīng)進(jìn)入腫瘤精準(zhǔn)治療時代，且國家不斷推出利好政策，但是肺癌罕見突變患者仍面臨著治療藥物有限、診斷較難、無處就醫(yī)等境況，亟需獲得更多關(guān)注和幫助。

　　敢為人先，不放棄任何一個肺癌患者

　　我國NSCLC患者的HER2突變比例約為1%-4%，在EGFR、ALK和 ROS1基因突變均陰性的NSCLC患者中達(dá)6.7%。既往經(jīng)驗表明，HER2突變NSCLC患者預(yù)后更差，自IV期診斷后的中位總生存期(OS)僅有1.6-1.9年，其無進(jìn)展生存期(PFS)短于EGFR突變和ALK/ROS1重排陽性的NSCLC。

　　雖然HER2與EGFR同為ErbB跨膜受體酪氨酸激酶(RTK)家族成員，但在NSCLC中針對HER2突變的治療探索卻少之又少。HER2在乳腺癌領(lǐng)域中雖然已經(jīng)是非常成熟的治療靶點，但在NSCLC領(lǐng)域，抗HER2治療仍是亟需開拓和探索的“無人之境”。

　　HER2突變最常見的類型是外顯子20框內(nèi)插入突變。針對HER2異常(包括HER2外顯子20插入突變)NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)靶向治療尚不存在。臨床已獲批的酪氨酸激酶抑制劑因為受到EGFR野生型介導(dǎo)的劑量限制性毒性限制，尚未證實其有效性。同時，有臨床前研究表明，HER2 20外顯子突變對目前大多數(shù)批準(zhǔn)的共價和非共價酪氨酸激酶抑制劑(TKI)具有耐藥性，報告的客觀緩解率(ORR)僅為0%-19%。目前這部分人群的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是化療，亟需探索新的治療方法。因此，對于攜帶HER2外顯子20插入突變的NSCLC患者，對新治療選擇存在顯著未滿足的醫(yī)療需求�！　�

　　圖1 HER2 外顯子 20 抑制劑的作用機(jī)制

　　BI 1810631是勃林格殷格翰在研的一種不針對EGFR野生型的選擇性HER2抑制劑，臨床前研究顯示其對所有主要的HER2突變(包括HER2 YVMA插入等位基因)均具有強(qiáng)效抑制的活性。

　　BI 1810631可選擇性地共價結(jié)合HER2 外顯子20 突變的受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。這種選擇性使得BI1810631僅阻斷HER2異常的下游信號傳導(dǎo)，而不會影響野生型EGFR(即正常EGFR)信號通路，從而可避免其他泛-HER抑制劑TKI常見的野生型EGFR相關(guān)的劑量限制性毒性。因此，BI 18106331可能有更好的耐受性，從而能增加其治療劑量，以期獲得更顯著的療效。

　　令人驚喜的是BI 1810631針對晚期實體瘤開展的臨床試驗已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)批準(zhǔn)。此次首例患者的成功入組，更是意味著NSCLC治療的新靶點HER2帶來了新希望，BI 1810631的獨特治療效果令無數(shù)臨床醫(yī)生和患者都倍感期待，同時也將會有更多中國肺癌患者在創(chuàng)新產(chǎn)品的早期研發(fā)階段中獲益。

　　深度合作，全方位助力中國肺癌診療長遠(yuǎn)發(fā)展

　　此次勃林格殷格翰與廣東省人民醫(yī)院的合作是一個全新的開始，雙方期望以共同發(fā)展和長期合作為目的，依托雙方的臨床研究優(yōu)勢與資源，通過全方位的研究合作，實現(xiàn)創(chuàng)新肺癌藥物的開發(fā)和科研成果的轉(zhuǎn)化，支持和助力中國肺癌治療臨床研究與應(yīng)用的整體診療水平的發(fā)展和提高。

　　吳一龍教授表示：“此次合作能夠推動本土臨床研究能力的進(jìn)一步提升，拓寬中國臨床研究者的視野，使其更早地參與到全球創(chuàng)新藥物的研發(fā)進(jìn)程中，為中國患者‘發(fā)聲’，分享中國治療標(biāo)準(zhǔn)，把中國患者的需求更早體現(xiàn)在研發(fā)計劃中，為后續(xù)臨床研究和科學(xué)探索夯實基礎(chǔ)。以BI 18106331為關(guān)鍵發(fā)展契機(jī)，在未來，希望更多這樣以中國本土研究中心為起點的創(chuàng)新藥物能夠為中國患者帶來無限裨益�！�

　　勃林格殷格翰中國醫(yī)學(xué)和研發(fā)負(fù)責(zé)人張維博士談到：“我很欣喜地看到基于‘中國關(guān)鍵’項目又一早期臨床項目成功入組首例患者�；�于此次合作，勃林格殷格翰也進(jìn)一步拓展在NSCLC領(lǐng)域的臨床研究版圖和管線布局。我們希望借助‘中國關(guān)鍵’項目的開展，打破‘歐美優(yōu)先’的傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式，與中國研究者攜手，提供一個平臺、一個機(jī)會，讓他們登上國際研發(fā)的舞臺，與其他國家的研究者同等對話。為中國醫(yī)藥創(chuàng)新體系和創(chuàng)新生態(tài)建設(shè)出力。未來，希望將更多早期藥物臨床研究引入國內(nèi)，推動契合中國患者和中國治療標(biāo)準(zhǔn)的研究成果在中國落地，讓最終研究成果能夠惠及中國和全球�！�