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　　10月13日，開拓藥業(yè)(股票代碼：9939.HK)，一家專注于潛在同類首創(chuàng)和同類最佳創(chuàng)新藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的生物制藥公司，宣布其聯(lián)合美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)已于2022年10月1日在Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia期刊上發(fā)表最新成果，展示了開拓藥業(yè)研發(fā)的新型C-Myc/GSPT1雙靶點(diǎn)降解劑GT19715對(duì)急性髓系白血病(AML)和淋巴瘤的殺傷作用。

　　c-Myc是一種致癌轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤的發(fā)生、癌細(xì)胞存活、增殖和免疫逃逸中起主要作用。c-Myc是一種內(nèi)源性無序蛋白(intrinsic disorder protein, IPD)，缺乏小分子抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)，因此c-Myc被認(rèn)為是"不可成藥性"的靶標(biāo)。Myc在攜帶TP53突變或venetoclax (ven)耐藥AML中高度表達(dá)(Sallman, Blood 2021, nisida, ASH 2021)。然而，靶向c-Myc或Myc通路尚未獲得成功，仍然是一個(gè)主要的未滿足的臨床需求。

　　近年來，靶向蛋白降解是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，可以用于靶向此前不可成藥的靶點(diǎn)，通過降解與疾病相關(guān)的蛋白治療多種疾病，解決傳統(tǒng)小分子或生物大分子無法解決的難題。小分子靶向蛋白降解藥物諸如蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)或cerebron E3連接酶調(diào)節(jié)劑(CELMoDs)等被設(shè)計(jì)用于靶向疾病相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)蛋白，通過將其傳輸?shù)椒核?蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行降解，靶向迄今為止不可成藥的靶點(diǎn)。

　　開拓藥業(yè)自主研發(fā)了c-Myc降解劑GT19630 (GT19715是GT19630的鹽型)，并在無細(xì)胞、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。

　　結(jié)果顯示，GT19630能有效降解HL-60細(xì)胞中的c-Myc蛋白(IC50 = 1.5 nM)。GT19630在無細(xì)胞體外親和實(shí)驗(yàn)中與C-Myc相結(jié)合，蛋白酶體抑制劑ixazomib完全阻斷了GT19630對(duì)c-Myc的降解。GT19715在HL-60細(xì)胞中的IC50為1.8 nM，顯著低于CFU試驗(yàn)中正常骨髓系細(xì)胞的IC50 40.2 nM，提示有治療窗口。除了對(duì)c-Myc有降解作用外，蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示GT19630還顯著降解對(duì)白血病干細(xì)胞(leukemia stem cells, LSC)存活起重要作用(Surka et al. Blood 2021)的GSPT1(G1 to S phase transition proteins 1)蛋白 。

　　事實(shí)上，在HL-60細(xì)胞的異種移植動(dòng)物模型中，GT19630有效地降解GSPT1，同時(shí)完全降解c-Myc，并在低劑量0.3 mg/kg/bid時(shí)抑制腫瘤生長(zhǎng)。GT19630劑量為6 mg/kg時(shí)，對(duì)大鼠正常髓系細(xì)胞無影響。GT19715在c- Myc驅(qū)動(dòng)的系統(tǒng)性Daudi淋巴瘤模型中清除循環(huán)系統(tǒng)中淋巴瘤細(xì)胞并延長(zhǎng)生存期。重要的是，GT19715以TP53非依賴方式誘導(dǎo)細(xì)胞殺傷，但是在經(jīng)過CRISPR工程敲除或TP53突變的MOLM-13細(xì)胞中，GT19715活性與c-Myc蛋白水平顯著相關(guān)(R2 = 0.86, P = 0.02)。我們發(fā)現(xiàn)，與ven-sensitive親代細(xì)胞相比，MV4;11 venetoclax耐藥(VR)細(xì)胞株表現(xiàn)出較高的c-Myc和GSPT1蛋白水平，并對(duì)GT19715表現(xiàn)出更大的敏感性。最后，在AML PDX模型中，與對(duì)照藥物相比，GT19715清除了老鼠體內(nèi)人源性CD45+ AML細(xì)胞。

　　總結(jié)來說，新型c-Myc/GSPT1降解劑GT19715的初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其具有良好的臨床前抗淋巴瘤和白血病療效，為其臨床開發(fā)提供了理論依據(jù)。