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　　和譽醫(yī)藥在2023年11月1日至4日于愛爾蘭舉行的結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(CTOS)年會上公布了自主研發(fā)的新一代CSF-1R抑制劑pimicotinib(ABSK021)的兩項重要臨床試驗研究進展，其分別為pimicotinib關(guān)鍵全球多中心臨床III期試驗方案闡述和pimicotinib Ib期臨床試驗數(shù)據(jù)的進一步更新。

　　與2022年CTOS上報告的6個月早期數(shù)據(jù)："50 mg QD劑量組的客觀緩解率(ORR)77.4% "相比，pimicotinib一年隨訪的療效數(shù)據(jù)得到持續(xù)改善。由獨立的中心影像評估委員會(IRC)基于實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.1 (RECIST1.1)評估的腫瘤客觀緩解率(ORR)在50 mg每日1次( QD) 給藥的隊列和25 mg 每日1次(QD)給藥的隊列中分別達到了87.5%(28/32，包括3例完全緩解的患者)和66.7%(8/12，包括2例完全緩解的患者)。

　　和譽醫(yī)藥在此次CTOS大會上展示的壁報核心要點如下：

　　摘要編號：1571943

　　標(biāo)題：Pimicotinib (ABSK021) 在治療腱鞘巨細胞瘤 (TGCT) 的療效和安全性數(shù)據(jù)更新：臨床1b期的1年隨訪

　　研究目的：TGCT 是一種罕見的局部侵襲性腫瘤，主要由集落刺激因子1 (CSF-1) 基因的過表達所驅(qū)動。Pimicotinib是一款全新的口服、高選擇性的CSF-1R小分子抑制劑，對 c-Kit 和 PDGFR 的抑制作用極小。在 2023年，美國FDA授予了Pimicotinib用于治療TGCT的突破性療法認定，同時歐洲藥品管理局(EMA)授予了優(yōu)先藥物(PRIME)認定。在2023年CTOS年會上，我們將報告Phase 1b研究中Pimicotinib在TGCT患者中超過1年隨訪的安全性和療效數(shù)據(jù)。

　　研究方法：NCT04192344研究的TGCT 隊列，主要用于評估Pimicotinib在不可手術(shù)的 TGCT 患者中的安全性和初步抗腫瘤活性。 TGCT患者在本研究中具有兩種給藥方案：50mg每日一次和 25mg每日一次。

　　結(jié)果：

　　1、患者基本特征

　　截至 2023 年 5 月 31 日，共計56例TGCT患者入組，其中50 mg QD隊列44例，25 mg QD隊列12例。中位年齡為39歲(范圍：18-76 歲)，41.1% 為男性。腫瘤主要位于膝關(guān)節(jié)(48.2%)、髖關(guān)節(jié)(16.1%)和踝關(guān)節(jié)(10.7%)。在參加本研究之前，32 例患者 (57.1%) 接受過至少一次腫瘤切除手術(shù)。

　　2、療效數(shù)據(jù)

　　與2022年CTOS上報告的6個月早期抗腫瘤療效數(shù)據(jù)相比，本次報告的療效數(shù)據(jù)獲得更進一步的改善。由獨立的中心影像評估委員會(IRC)基于實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.1 (RECIST1.1)評估的客觀緩解率(ORR)在50 mg 每日1次(QD)給藥的隊列和25 mg 每日1次(QD)給藥的隊列中分別達到了87.5%(28/32，包括3例完全緩解的患者)和66.7%(8/12，包括2例完全緩解的患者)。在16例治療開始后6個月內(nèi)獲得部分緩解(PR，即腫瘤縮小等于或超過30%)且有有效隨訪數(shù)據(jù)的患者中，15例(93.8%)在6個月后仍然持續(xù)緩解。在5例治療開始后6個月內(nèi)獲得疾病穩(wěn)定(SD，即腫瘤既沒有達到部分緩解，也沒有達到進展，而是鑒于兩者之間的狀態(tài))且有有效隨訪數(shù)據(jù)的患者中，4例(80%)在6個月后獲得部分患者(PR)。在超過1年的隨訪中，兩個隊列均觀察到了關(guān)節(jié)活動度(評估患者關(guān)節(jié)功能改善情況的指標(biāo)之一)、僵硬和疼痛(在TGCT患者中最常見的兩個疾病癥狀)的持續(xù)改善，且中位緩解持續(xù)時間(DOR)均未達到。

　　3、安全性數(shù)據(jù)

　　更長時間的隨訪數(shù)據(jù)表明Pimicotinib耐受性良好，中位治療持續(xù)時間為 12.2 個月，最長治療持續(xù)時間達到17.5 個月。其中83.9%的患者仍在接受治療。最主要的在研究藥物治療期間發(fā)生的不良事件(TEAEs)均為1級或2級。最常見的藥物相關(guān)不良事件(≥15%)包括乳酸脫氫酶升高(80.4%)、血肌酸磷酸激酶升高(67.9%)、α-羥基丁酸脫氫酶升高(62.5%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(42.9%)、淀粉酶升高(30.4%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高 (25.0%)、瘙癢(21.4%)、皮疹(19.6%)、面部水腫(19.6%)，和血脂異常(19.6%)。頭發(fā)顏色改變及嚴重肝損傷這兩個在其他同類產(chǎn)品中較常規(guī)的不良事件，在本研究中未被觀察到，同時，血酶升高均為無癥狀且在預(yù)期范圍內(nèi)，在藥物暫停后快速恢復(fù)，所有這些都與之前的觀察結(jié)果一致。與早期的6個月內(nèi)隨訪數(shù)據(jù)相比，總體安全性大致保持一致，沒有出現(xiàn)其他明顯的不良事件。

　　結(jié)論：Pimicotinib展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性和良好的安全性。隨著治療時間的延長，腫瘤持續(xù)縮小的患者數(shù)量明顯增加。當(dāng)前數(shù)據(jù)顯示TGCT患者獲得了持續(xù)的治療獲益，表明長期治療可能是最佳的治療方法。此外，一個針對既往接受過抗 CSF-1/CSF-1R 治療患者的隊列正在招募中，以評估Pimicotinib在此類患者中的安全性和抗腫瘤活性。

　　摘要編號：1572315

　　標(biāo)題：MANEUVER 研究：一項評估Pimicotinib (ABSK021) 在腱鞘巨細胞瘤患者中的安全性和療效的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究

　　研究目的：

　　TGCT 是一種罕見的局部侵襲性腫瘤，主要由集落刺激因子1 (CSF-1) 基因的過表達所引發(fā)。Pimicotinib是一款全新的口服、高活性和高選擇性的CSF-1R小分子抑制劑，對 c-Kit 和 PDGFR 的抑制作用極小。在一項Phase 1b研究中，Pimicotinib在TGCT患者中展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性以及良好的安全性，由IRC基于RECIST1.1評估的ORR在50mg QD劑量組中達到了77.4%(Xu et al, ASCO2023)�；�于Phase 1研究中不同種族的PK和PD數(shù)據(jù)，沒有發(fā)現(xiàn)Pimicotinib具有明顯的種族差異。Pimicotinib用于TGCT的治療已被中國NMPA和美國FDA授予突破性療法(BTD)認定，并被EMA授予優(yōu)先藥物(PRIME)認定。MANEUVER研究 (NCT05804045)是一項III期、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，以評估50mg QD劑量下的ABSK021在不可手術(shù)TGCT患者中的療效和安全性。本研究是第一個同時在亞洲、北美和歐洲TGCT患者中同步開展的針對CSF1-R抑制劑的全球III期臨床研究。

　　研究設(shè)計

　　MANEUVER研究包括兩個部分。Part 1是一個雙盲的治療階段，大約90例符合條件的受試者將按照2:1的比例被隨機分配至ABSK021治療組或匹配的安慰劑組，并在雙盲條件下接受50 mg QD的ABSK021或匹配的安慰劑治療，直到完成Part 1研究。隨機化將按照地理位置(中國vs非中國研究中心)進行分層。所有完成Part 1研究且符合入選資格的受試者將繼續(xù)參與Part 2研究。

　　Part 2是一個開放標(biāo)簽的治療階段，所有進入到本階段的受試者都將接受50 mg QD開放標(biāo)簽的ABSK021治療，直至完成24周的給藥或退出研究。在Part 2中完成 24 周服藥的患者可能有資格繼續(xù)接受更長時間的治療。

　　研究終點：

　　本研究的主要研究終點是基于RECIST 1.1由盲態(tài)的獨立評審委員會(BIRC)評估的25周ORR。關(guān)鍵次要終點包括：1)基于TVS由BIRC評估的25周ORR;2)第25周時，受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)活動范圍相對于基線的平均變化;3)第25周時，最差僵硬度和最差疼痛數(shù)值評價量表分值相對于基線的平均變化;4)第25周時，PROMIS身體功能量表評分相對于基線的平均變化。

　　研究人群：

　　關(guān)鍵的入組標(biāo)準(zhǔn)包括：1)經(jīng)組織病理學(xué)確診且不適合手術(shù)切除的TGCT患者;2)具有符合RECIST 1.1定義的可測量靶病灶;3)具有完成患者報告結(jié)局(PRO)評估的意愿和能力;4)存在因TGCT腫瘤引發(fā)的癥狀(由疼痛和僵硬的程度決定);5)年齡≥18歲。關(guān)鍵的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：1)既往接受過高選擇性靶向 CSF-1/CSF-1R抑制劑治療(既往接受過伊馬替尼和尼羅替尼治療的患者被允許納入);2)已知的轉(zhuǎn)移性TGCT或存在MRI禁忌癥;3)隨機化前4周內(nèi)進行過大手術(shù)或接受過針對TGCT的抗腫瘤治療。本研究將設(shè)立獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(IDMC)，持續(xù)監(jiān)測安全性概況，并監(jiān)督試驗的整體實施。

　　研究結(jié)果：

　　患者招募正在進行中，預(yù)計在全球?qū)⒂写蠹s40個中心參與到本研究中。

　　結(jié)論：試驗方案尚在實施中。