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　　1月2日，君實(shí)生物宣布，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗注射液(拓益®)聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療，繼之本品單藥作為輔助治療，用于可切除IIIA-IIIB期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的成人患者的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)于近日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)。這是特瑞普利單抗在中國(guó)獲批的第七項(xiàng)適應(yīng)癥，也是我國(guó)首個(gè)、全球第二個(gè)獲批的肺癌圍手術(shù)期療法。

　　肺癌是目前全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)的肺癌病例數(shù)占新發(fā)癌癥病例數(shù)的17.9%(81.6萬(wàn))，癌癥死亡病例數(shù)的23.8%(71.5萬(wàn))[2]。NSCLC為肺癌的主要亞型，約占所有病例的85%[3]。其中，20-25%的患者初診可手術(shù)切除[4]，但即便接受了根治性手術(shù)治療，仍有30-55%的患者會(huì)在術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)并死亡[5],[6]。根治性手術(shù)聯(lián)合化療是預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的手段之一，但化療作為術(shù)前新輔助或術(shù)后輔助治療的臨床獲益有限，僅能將患者的5年生存率提高約5%[7],[8]。

　　此次新適應(yīng)癥的獲批主要基于NEOTORCH研究(NCT04158440)的數(shù)據(jù)結(jié)果。NEOTORCH是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床研究，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授擔(dān)任主要研究者，在全國(guó)56家中心開(kāi)展，是全球首個(gè)抗PD-1單抗用于NSCLC圍手術(shù)期(涵蓋新輔助和輔助)治療達(dá)到無(wú)事件生存期(EFS)陽(yáng)性結(jié)果的Ⅲ期臨床研究。

　　該研究共納入404例III期NSCLC患者，以1:1的比例被隨機(jī)分配至特瑞普利單抗聯(lián)合化療組(n=202)或安慰劑聯(lián)合化療組(n=202)，分別接受特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合化療術(shù)前3周期及術(shù)后1周期治療(鱗癌患者化療方案為紫杉類(lèi)+鉑類(lèi)，非鱗癌患者化療方案為培美曲塞+鉑類(lèi))，隨后接受特瑞普利單抗或安慰劑鞏固治療13周期。

　　此前，NEOTORCH在2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)全體大會(huì)系列4月會(huì)議以及ASCO年會(huì)上以口頭報(bào)告形式公布了最新研究成果。研究數(shù)據(jù)顯示，相較單純化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于可手術(shù)III期NSCLC圍手術(shù)期治療可顯著延長(zhǎng)患者的EFS(研究者評(píng)估的中位EFS分別為：尚未成熟 vs 15.1個(gè)月，P<0.0001)，將患者的疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了60%(HR=0.40，95%CI：0.277-0.565，雙側(cè)P<0.0001)，且不論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)、組織學(xué)類(lèi)型(鱗狀或非鱗狀)如何，所有關(guān)鍵亞組中均觀(guān)察到特瑞普利單抗組的EFS獲益。特瑞普利單抗組的主要病理緩解(MPR)率和完全病理緩解(pCR)率明顯更優(yōu)，分別為48.5% vs 8.4%(P<0.0001)和24.8% vs 1.0%(P<0.0001)，特瑞普利單抗組的總生存期(OS)也顯示出明顯的獲益趨勢(shì)。安全性方面，兩組治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)發(fā)生率相似，未觀(guān)察到新的安全性信號(hào)。

　　上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授表示："NEOTORCH研究開(kāi)創(chuàng)了全球首個(gè)‘3+1+13'NSCLC圍術(shù)期治療新模式，患者的pCR和MPR率較單純化療組分別提升近25倍和6倍，同時(shí)帶來(lái)更高的R0切除率，且未增加患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，而術(shù)后補(bǔ)足1周期免疫治療聯(lián)合化療，以及并用特瑞普利單抗維持治療一年，進(jìn)一步消除了患者手術(shù)后的微小殘留病灶，讓未實(shí)現(xiàn)pCR的患者也能從治療中獲益，EFS HR為0.40，是目前報(bào)道的圍手術(shù)期免疫治療研究中HR下降最為明顯的。相信隨著我國(guó)首個(gè)肺癌圍手術(shù)期免疫治療適應(yīng)癥的獲批，必將改善中國(guó)III期NSCLC患者的長(zhǎng)期生存，為患者帶來(lái)更多治愈可能，同時(shí)將大幅提升我國(guó)NSCLC的治療水平，建立圍術(shù)期治療新標(biāo)桿。"

　　君實(shí)生物全球研發(fā)總裁鄒建軍博士表示："此次肺癌圍手術(shù)期新適應(yīng)癥的獲批標(biāo)志著特瑞普利單抗的治療人群正式從晚期拓展到了早期腫瘤患者。君實(shí)生物在圍手術(shù)期免疫治療領(lǐng)域布局非常早，也是最先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)、覆蓋適應(yīng)癥最廣的本土藥企之一。如今，腫瘤免疫治療已成為諸多晚期腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，我們相信這類(lèi)新興療法也將進(jìn)一步為早期腫瘤治療帶來(lái)突破性的變革，成為患者獲得長(zhǎng)期獲益的潛在優(yōu)選方案!"

　　【參考文獻(xiàn)】

　　[1] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf.

　　[2] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

　　[3] Molina JR, et al. Mayo Clin. Proc. 2008; 83(5), 584–594.

　　[4] Liang Y, et al. Transl Lung Cancer Res 2013;2:403-10.

　　[5] Uramoto H, et al. Transl Lung Cancer Res 2014;3:242-9.

　　[6] Taylor MD, et al. Ann Thorac Surg 2012;93:1813-20.

　　[7] Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.

　　[8] NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet 2014 ;383(9928):1561-71.

　　關(guān)于特瑞普利單抗注射液(拓益®)

　　特瑞普利單抗注射液(拓益®)作為我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目支持，并榮膺國(guó)家專(zhuān)利領(lǐng)域最高獎(jiǎng)項(xiàng)"中國(guó)專(zhuān)利金獎(jiǎng)"。

　　特瑞普利單抗至今已在全球(包括中國(guó)、美國(guó)、東南亞及歐洲等地)開(kāi)展了覆蓋超過(guò)15個(gè)適應(yīng)癥的40多項(xiàng)由公司發(fā)起的臨床研究。正在進(jìn)行或已完成的關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究在多個(gè)瘤種范圍內(nèi)評(píng)估特瑞普利單抗的安全性及療效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌及皮膚癌等。

　　截至目前，特瑞普利單抗已在中國(guó)獲批7項(xiàng)適應(yīng)癥：用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療(2018年12月);用于既往接受過(guò)二線(xiàn)及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療(2021年2月);用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療(2021年4月);聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療(2021年11月);聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線(xiàn)治療(2022年5月);聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療(2022年9月);聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療，繼之本品單藥作為輔助治療，用于可切除IIIA-IIIB期非小細(xì)胞肺癌的成人患者(2023年12月)。2020年12月，特瑞普利單抗首次通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判，目前已有6項(xiàng)獲批適應(yīng)癥納入《國(guó)家醫(yī)保目錄(2023年)》，是目錄中唯一用于治療黑色素瘤的抗PD-1單抗藥物。

　　在國(guó)際化布局方面，特瑞普利單抗已作為首款鼻咽癌藥物在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，其在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤、食管癌、小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定、1項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定和5項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

　　2022年12月和2023年2月，歐洲藥品管理局(EMA)和英國(guó)藥品和保健品管理局(MHRA)分別受理了特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療以及聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線(xiàn)治療的上市許可申請(qǐng)(MAA)。2023年11月，澳大利亞藥品管理局(TGA)受理了特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑/吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線(xiàn)治療，以及作為單藥治療既往含鉑治療過(guò)程中或治療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的成人患者的上市許可申請(qǐng)，特瑞普利單抗治療鼻咽癌獲得TGA授予孤兒藥資格認(rèn)定。