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2019年阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議(簡(jiǎn)稱(chēng)AAIC 2019)近日在洛杉磯舉行，會(huì)上公布了全球在尋找阿爾茨海默癥等癡呆癥的驗(yàn)血技術(shù)方面取得的重大進(jìn)展。

AAIC 2019上發(fā)布的一份新報(bào)告介紹了測(cè)量異常形態(tài)的淀粉樣蛋白并與已知的阿爾茨海默癥標(biāo)志物相關(guān)聯(lián)的方法。淀粉樣蛋白存在于血液中，是阿爾茨海默癥其中一個(gè)腦損傷標(biāo)志物的組成部分。另外兩份報(bào)告描述了用于評(píng)估α-突觸核蛋白和神經(jīng)絲輕鏈的血液檢測(cè)新方法。α-突觸核蛋白與帕金森病和路易體癡呆癥的腦部變化密切相關(guān)，而神經(jīng)絲輕鏈可能是一般腦細(xì)胞損傷最可信的標(biāo)志物。

目前要對(duì)阿爾茨海默型癡呆癥的癥狀出現(xiàn)前發(fā)生的腦部變化進(jìn)行可靠評(píng)估，只能通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)，以及測(cè)量脊液中的淀粉樣蛋白和Tau蛋白。這些方法不僅花費(fèi)高，而且要進(jìn)行脊椎穿刺這種有創(chuàng)操作。此外，患者常常無(wú)法獲得或難以使用這些檢測(cè)方法，又或者這些檢測(cè)項(xiàng)目不在醫(yī)保范圍內(nèi)。

一場(chǎng)“競(jìng)賽”正在全球范圍內(nèi)展開(kāi)，科學(xué)家們希望可以更快發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)出新的阿爾茨海默癥篩查與診斷工具，比如說(shuō)驗(yàn)血。

阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)首席科學(xué)官瑪麗亞-卡里略(Maria C. Carrillo)博士說(shuō)：“我們非常需要用簡(jiǎn)單、可靠、花費(fèi)低，無(wú)創(chuàng)且容易獲得的工具來(lái)診斷阿爾茨海默癥。正在或未來(lái)可能受阿爾茨海默癥折磨的家庭將從簡(jiǎn)單且廣泛使用的診斷工具中受益匪淺，這些工具能夠在病程早期實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確診斷，從而為接下來(lái)的重要護(hù)理和治療規(guī)劃奠定基礎(chǔ)�！�

卡里略還說(shuō)道：“業(yè)內(nèi)和學(xué)術(shù)研究人員目前正在開(kāi)發(fā)這些新的檢驗(yàn)技術(shù)，也可能用于在臨床試驗(yàn)中追蹤相關(guān)療法產(chǎn)生的影響。”

血漿淀粉樣蛋白與其他阿爾茨海默癥的生物標(biāo)志物相比有何異同？

在《自然》雜志(Nature)2018年1月發(fā)表的一份研究報(bào)告中，日本大府市國(guó)立長(zhǎng)壽醫(yī)療研究中心(National Center for Geriatrics and Gerontology)的Akinori Nakamura博士與同事們介紹了β-淀粉樣蛋白(Aβ)這種潛在血液生物標(biāo)志物，他們認(rèn)為這個(gè)標(biāo)志物有助于篩查出未來(lái)可能罹患阿爾茨海默癥的人群。該技術(shù)測(cè)量淀粉樣蛋白肽（Aβ1-42、Aβ1-40和APP669-711）的血漿水平，并通過(guò)將肽（APP669-711/Aβ1-42和Aβ1-40/Aβ1-42）的含量比例相結(jié)合來(lái)形成生物標(biāo)志物。

在本次大會(huì)上，Nakamura博士和同事們分享了一項(xiàng)將該血漿生物標(biāo)志物，與腦淀粉樣蛋白PET掃描（反映Aβ沉積）、結(jié)構(gòu)磁共振成像(MRI)（反映腦萎縮），氟代脫氧葡萄糖(FDG)-PET（反映葡萄糖代謝減退）和行為測(cè)試方法（簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)/反映認(rèn)知下降）相比較的研究結(jié)果。他們分析了來(lái)自日本三個(gè)不同研究所的201個(gè)樣本（70個(gè)認(rèn)知正常、46個(gè)輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)、61個(gè)阿爾茨海默癥和24個(gè)非阿爾茨海默型癡呆癥）。

復(fù)合血液生物標(biāo)志物的值與淀粉樣蛋白PET值(p<0.001)、MRI (p<0.001)、FDG-PET (p<0.002)以及MMSE (p<0.001)有著密切的關(guān)聯(lián)。

Nakamura稱(chēng)：“我們發(fā)現(xiàn)，血漿生物標(biāo)志物可以在癡呆癥癥狀比較明顯之前，檢測(cè)出早期的淀粉樣蛋白沉積。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血漿生物標(biāo)志物可用于篩查有阿爾茨海默癥風(fēng)險(xiǎn)的人群。這可以推進(jìn)阿爾茨海默癥療法的臨床試驗(yàn)，并加快對(duì)非藥物干預(yù)、風(fēng)險(xiǎn)管理，以及阿爾茨海默癥進(jìn)展對(duì)生活方式的影響的研究�！�

紅細(xì)胞中的α-突觸核蛋白（路易體標(biāo)志物），淀粉樣蛋白和Tau蛋白

很多退行性腦部疾病都有一個(gè)共同點(diǎn)，即“錯(cuò)誤折疊蛋白”累積，包括大腦和周?chē)�液體中的α-突觸核蛋白(α-syn)、β-淀粉樣蛋白(Aβ)和tau蛋白。最近的研究結(jié)果指出，α-syn與淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的物理相互作用和這些疾病的起因和進(jìn)展有關(guān)。

異常形態(tài)的淀粉樣蛋白和tau蛋白是阿爾茨海默癥腦損傷標(biāo)志物的主要組成部分，盡管其他疾病也會(huì)有這些異常蛋白。α-syn是路易體的主要成分，路易體是聚集成塊的蛋白，也是帕金森病和路易體癡呆癥的標(biāo)志物。

就職于意大利比薩大學(xué)(University of Pisa)臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系及巴黎皮提耶-薩爾佩特里厄爾醫(yī)院(Pitie-Salpetriere Hospital)神經(jīng)科記憶和阿爾茨海默癥研究所(IM2A)的菲利波-巴爾達(dá)奇(Filippo Baldacci)博士與同事們?cè)噲D證實(shí)，紅細(xì)胞中α-syn及其與淀粉樣蛋白和tau蛋白（α-syn/Aβ和α-syn/tau）的聚集體的濃度是否可以準(zhǔn)確地區(qū)分出阿爾茨海默癥患者與健康人群。

研究人員將39名早期阿爾茨海默癥患者和39名年齡相仿的健康人群相對(duì)照，分析了他們的α-syn、α-syn/Aβ和α-syn/tau水平。阿爾茨海默癥患者接受了基于生物標(biāo)志物的診斷（腦脊液(CSF)Aβ和CSF總tau蛋白和/或磷酸化tau蛋白；或者，陽(yáng)性腦部淀粉樣蛋白PET掃描）。

研究結(jié)果表明，阿爾茨海默癥患者紅細(xì)胞(RBC)中α-syn、α-syn/Aβ和α-syn/tau的濃度低于對(duì)照組。通過(guò)RBC α-syn/Aβ和RBCα-syn/tau，能夠“相當(dāng)準(zhǔn)確”地（受試者工作特征曲線下面積(AUROC)分別為0.76和0.72）將阿爾茨海默癥患者與健康對(duì)照組區(qū)分開(kāi)。RBC α-syn準(zhǔn)確度較低（AUROC=0.63）。

巴爾達(dá)奇表示：“我們的研究結(jié)果顯示，與健康人群相比，阿爾茨海默癥患者紅細(xì)胞中α-突觸核蛋白及其與淀粉樣蛋白和tau蛋白聚集體的濃度要低得多。通過(guò)進(jìn)一步的研究和確認(rèn)，我們認(rèn)為，這可能是篩查阿爾茨海默癥的一個(gè)好方法。我們現(xiàn)在正在進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)，目的是驗(yàn)證其將阿爾茨海默癥與路易體癡呆癥或帕金森癡呆癥等其他腦部疾病區(qū)別開(kāi)的能力�！�

巴爾達(dá)奇補(bǔ)充道：“紅細(xì)胞可能代表神經(jīng)退行性變的可行和重要模型，因?yàn)樗鼈兛赡芘c錯(cuò)誤折疊蛋白的累積和清除有關(guān)。”

血漿神經(jīng)絲輕鏈可將多種疾病與健康對(duì)照組區(qū)分開(kāi)

人們正在將神經(jīng)絲輕鏈(NfL)作為各種神經(jīng)系統(tǒng)疾�。ò�括阿爾茨海默癥和其他癡呆癥）中腦脊液和血漿神經(jīng)退行性變的生物標(biāo)志物，展開(kāi)積極研究。

倫敦國(guó)王學(xué)院(KCL)精神病學(xué)、心理學(xué)和神經(jīng)學(xué)研究所的阿卜杜勒-海耶(Abdul Hye)博士說(shuō)：“雖然我們已經(jīng)知道年齡相仿的健康對(duì)照組和患者之間存在血液NfL上的差異，但到目前為止，關(guān)于不同神經(jīng)退行性疾病中的NfL濃度有何區(qū)別的研究還很少�！�

在AAIC 2019上，海耶博士，以及KCL、隆德大學(xué)(Lund University)和哥德堡大學(xué)(University of Gothenburg)的其他研究人員共同展開(kāi)了一項(xiàng)多中心國(guó)際研究，將多種神經(jīng)退行性/神經(jīng)系統(tǒng)疾病的血液NfL水平進(jìn)行對(duì)比。在這項(xiàng)研究中，原始組（n=1,465；來(lái)自隆德大學(xué)的BioFINDER隊(duì)列）和另一個(gè)獨(dú)立隊(duì)列（n=852；KCL）包含輕度認(rèn)知障礙(MCI)、阿爾茨海默癥、額顳葉癡呆癥(FTD)、路易體癡呆癥(DLB)、帕金森病(PD)、原發(fā)性tau病變患者和健康老年人對(duì)照組。此外還包括其他幾種疾病，如血管性癡呆癥、唐氏綜合癥(DS)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，多發(fā)性硬化癥(MS)和臨床抑郁癥。

研究人員發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，8種神經(jīng)退行性疾病的NfL明顯增加，包括阿爾茨海默癥、FTD、DLB、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(CBS)，ALS和伴有癡呆癥的唐氏綜合癥(DS-D)。兩個(gè)研究組均觀察到類(lèi)似的結(jié)果。他們隨后得出NfL濃度分界點(diǎn)（BioFINDER研究組），以區(qū)分出正常和異常濃度水平，之后在KCL隊(duì)列中進(jìn)行了測(cè)試。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，健康對(duì)照組中只有2%的人表現(xiàn)出NfL水平異常，這進(jìn)一步證實(shí)了分界點(diǎn)的準(zhǔn)確性。研究人員以分界點(diǎn)為指標(biāo)，確定這些群體的NfL濃度最高：ALS (82%)、DS-D (100%)、CBS (53-67%)和FTD (40-63%)。在這兩個(gè)研究組中，只有16-20%的阿爾茨海默癥患者超過(guò)異常NfL的閾值。據(jù)研究人員介紹，他們已經(jīng)將這項(xiàng)有關(guān)阿爾茨海默癥的發(fā)現(xiàn)納入阿爾茨海默癥神經(jīng)影像學(xué)倡議(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative)的數(shù)據(jù)中。

海耶博士指出：“我們第一次證明，與健康對(duì)照組相比，NfL能夠用于區(qū)分多種神經(jīng)退行性疾病。這些發(fā)現(xiàn)有望使NfL成為有效的診斷工具并運(yùn)用到臨床試驗(yàn)中�！�

“雖然正如之前的其他研究所發(fā)現(xiàn)的，NfL并不適用于診斷每一種疾病，但經(jīng)我們證實(shí)，它可能是一種成本相對(duì)較低且能夠快速檢驗(yàn)出腦部神經(jīng)退行性變累積的重要工具�！�