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近日，由衛(wèi)材株式會(huì)社原研的化療藥艾立布林獲得NMPA上市審批，即將在中國上市。近日，我國知名乳腺外科專家，復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的邵志敏教授在“醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道”發(fā)布文章《邵志敏教授：來自海洋的抗癌啟發(fā)，艾立布林登錄中國揭開晚期乳腺癌治療新篇章！》，以下為文章全文：

邵志敏教授：來自海洋的抗癌啟發(fā)，艾立布林登錄中國揭開晚期乳腺癌治療新篇章！

20世紀(jì)80年代，致力于海洋來源藥物合成的一批化學(xué)家成功地在多種海綿之中發(fā)現(xiàn)了具有顯著而廣泛的抗癌活性的軟海綿素B，艾立布林為軟海綿素B的衍生物，對(duì)抑制乳腺癌有很好的療效。

早期乳腺癌術(shù)后，進(jìn)展為晚期乳腺癌的患者比例依舊高！

乳腺癌是中國乃至全球女性最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著現(xiàn)代女性的健康和生命。2015年，中國新發(fā)乳腺癌病例達(dá)27.2萬，死亡7萬余例^[1]。乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，乳腺癌患者的治療越來越受乳腺腫瘤科醫(yī)生的重視。然而，晚期乳腺癌的形勢(shì)更為嚴(yán)峻，每年新發(fā)10個(gè)患者就有1個(gè)被確診為晚期，而且在接受過手術(shù)及規(guī)范治療的早期乳腺癌患者中也有30%~40%會(huì)發(fā)展為晚期乳腺癌^[2]。

早期乳腺癌治療方式多樣化，患者得到規(guī)范化手術(shù)和藥物治療后治愈率很高。而對(duì)于晚期乳腺癌患者而言，總體中位生存期僅有2~3年，5年生存率全球只有22%左右，迫切需要?jiǎng)?chuàng)新治療方案^[2]。晚期乳腺癌目前雖難以治愈，但可通過研發(fā)新型治療藥物、優(yōu)化治療模式等方法來緩解患者的臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，進(jìn)一步延長患者的生存時(shí)間。

近兩年來，我國乳腺癌靶向藥物呈井噴式獲批上市，免疫治療方面也取得了一定的進(jìn)展，為臨床醫(yī)生和患者帶來了更多的治療選擇和提高生存率的希望。化療藥物是晚期乳腺癌患者的基礎(chǔ)用藥，然而相較于靶向和免疫治療藥物研發(fā)熱潮，化療新藥的研發(fā)卻顯得有些停滯不前，自從2013年白蛋白結(jié)合型紫杉醇上市以來鮮有新藥問世。近日，乳腺癌化療藥物迎來一個(gè)好消息 -- 用于治療晚期乳腺癌的新型化藥艾立布林已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的上市批準(zhǔn)，即將登錄中國！

艾立布林獲NMPA批準(zhǔn)上市，即將登錄中國，揭開晚期乳腺癌治療的新篇章

2010年11月，艾立布林在美國首次獲批用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。目前，包括歐洲、美洲和亞洲，超過65個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)艾立布林用于治療乳腺癌。近日艾立布林在中國獲批上市，用于治療既往接受過至少兩種化療方案（包括蒽環(huán)類和紫杉類）治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，也將為中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來新的治療選擇。

艾立布林的批準(zhǔn)是基于304研究的結(jié)果，該研究是一項(xiàng)多中心、開放性、隨機(jī)、平行對(duì)照的III期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)艾立布林和長春瑞濱對(duì)530例局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者的療效及安全性，此類患者既往至少接受過兩種并且最多五種化療方案的治療（包括蒽環(huán)類和紫杉類）�；颊呙�21天一個(gè)療程，接受艾立布林（對(duì)264名患者在第1天和第8天以1.4mg/m²通過靜脈給藥）或長春瑞濱（對(duì)266名患者在第1天、第8天和第15天以25mg/m²通過靜脈給藥）治療，研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）。

結(jié)果顯示與長春瑞濱治療相比，艾立布林PFS獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低20%，并且客觀緩解率（ORR）顯著高于長春瑞濱（30.7% vs 16.9%）、臨床獲益率（CBR）和疾病控制率（DCR）均顯著提高^[3]。

相比傳統(tǒng)化療藥物，艾立布林為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來更多治療獲益

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療復(fù)雜，不同于原位癌的手術(shù)以及輔助放療，大部分患者還會(huì)接受多線化療、激素治療或者靶向藥物治療。治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療藥物一般可以分為幾種類型：微管抑制劑（紫杉烷類，長春堿類以及埃博霉素類），蒽環(huán)類藥物，以及吉西他濱、氟尿嘧啶等抗代謝藥物。但是對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者來說，盡管常用化療藥物起始治療能產(chǎn)生一定的治療效果，但患者通常會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥，從而導(dǎo)致療效下降。

值得一提的是，艾立布林這種新型非紫杉烷類微管抑制劑的出現(xiàn)將會(huì)為這部分耐藥的患者的治療提供新的可能：304研究就已經(jīng)證實(shí)對(duì)于既往蒽環(huán)和紫杉治療失敗的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性，艾立布林比長春瑞濱在整體人群中可以降低20%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且顯著提高了ORR；另一項(xiàng)艾立布林單藥治療紫杉耐藥的日本晚期乳腺癌患者II期研究顯示，艾立布林在紫杉耐藥后依然獲益，CBR為39.2%，可明顯縮小紫杉類耐藥乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移灶體積，改善侵襲，提高患者生存^[4]。

• 艾立布林的獨(dú)特機(jī)制使其區(qū)別于其他化療藥

艾立布林是一種非紫杉烷類微管蛋白抑制劑，與紫杉和長春花堿類微管蛋白抑制劑不同的是，艾立布林具有特殊的作用機(jī)制：艾立布林可結(jié)合于微管的延長端高親和位點(diǎn)^[5,6]，而非結(jié)合在微管蛋白側(cè)鏈，使得艾立布林對(duì)紫杉耐藥后患者依然有效；艾立布林還有非細(xì)胞毒效應(yīng)，包括血管重塑，增加其他藥物在腫瘤微環(huán)境中的灌注，對(duì)其他藥物起到增效作用^[7,8]；逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的表皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制腫瘤浸潤和延遲轉(zhuǎn)移時(shí)間^[9]。

• EMBRACE研究已證實(shí)艾立布林優(yōu)于其他化療藥

艾立布林治療晚期乳腺癌的另一項(xiàng)國際多中心平行、對(duì)照III期研究EMBRACE研究^[10]，也是全球第一個(gè)在歐美及日本注冊(cè)的、有關(guān)艾立布林的全球多中心臨床研究，納入了762例局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺患者，對(duì)艾立布林與醫(yī)生選擇的治療方案（TPC）進(jìn)行了比較。

患者按照2:1隨機(jī)分為艾立布林治療組(n=508)和對(duì)照組(n=254)，治療組患者接受艾立布林單藥1、8天1.4mg/m²，每21天一個(gè)周期。對(duì)照組患者接受長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、紫杉醇、蒽環(huán)類藥物等以及激素治療，主要終點(diǎn)是總生存期（OS）。研究結(jié)果表明，對(duì)照組中位OS為10.6個(gè)月，艾立布林組為13.2個(gè)月（P=0.041），且有更長的PFS趨勢(shì)(3.7 vs 2.2個(gè)月，P=0.09)。ORR也更傾向于艾立布林組（12% vs 5%, P=0.005)。

• 艾立布林已被國內(nèi)外多個(gè)指南納入推薦

在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2019年 v1.0）、第四屆歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESO）- 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）國際晚期乳腺癌共識(shí)（ABC4）、中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）以及中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識(shí)（2016版）中，均已推薦艾立布林作為晚期乳腺癌患者治療的一類優(yōu)選化療藥物^[11-14]。

艾立布林在日本已經(jīng)獲批用于晚期一線患者的治療，歐洲獲批用于晚期二線患者的治療。隨著艾立布林成功登陸中國，我們相信各國積累的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)也可以給中國臨床醫(yī)生帶來新的診療思路和選擇，揭開中國晚期乳腺癌治療的新篇章。

參考資料

[1] 中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識(shí)（2018版）中華腫瘤雜志.2018,40(9):703-713.
[2] 中國晚期乳腺癌維持治療專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)雜志.2018;98(2):87-90.
[3] Yuan P, et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019 May;112:57-65.
[4] Inoue K, et al. Phase II clinical study of eribulin monotherapy in Japanese patients with metastatic breast cancer who had well-defined taxane resistance.Breast Cancer Res Treat. 2016 Jun;157(2):295-305
[5] Cortes J,et al. Eribulin mesylate: a promising new antineoplastic agent for locally advanced or metastatic breast cancer. Future Onco1. 2011 Mar;7(3):355-64.
[6] Towle MJ,et al. Eribulin induces irreversible mitotic blockade: implications of cell-based pharmacodynamics for in vivo efficacy under intermittent dosing conditions.Cancer Res. 2011 Jan 15;71(2):496-505. 
[7] Ito K,et al. Antitumor effects of eribulin depend on modulation of the tumor microenvironment by vascular remodeling in mouse models. Cancer Sci. 2017 Nov;108(11):2273-2280.
[8] Funahashi Y,et al. Cancer Sci. 2014 Oct;105(10):1334-42. 
[9] Yoshida,et al. Br J Cancer. 2014 Mar 18;110(6):1497-505. 
[10] Cortes J, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011 Mar 12;377(9769):914-23.
[11] 美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò).NCCN臨床實(shí)踐指南：乳腺癌（2019.V1）
[12] F.Cardoso et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4)† .Annals of Oncology. 2018 29: 1634–1657
[13] 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）. 中國癌癥雜志. 2017 Vol.27 No.9
[14] 中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識(shí)（2016版）. 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2016 Vol.96, No.2

專家簡(jiǎn)介

邵志敏教授，首批教育部長江學(xué)者特聘教授，復(fù)旦特聘教授�，F(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長、乳腺癌研究所所長，大外科主任兼乳腺外科主任，中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)前任主委，中國抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專業(yè)委員會(huì)候任主任，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療專業(yè)委員會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主委，上海市抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤�？莆瘑T會(huì)前任主委，第八屆亞洲乳腺癌協(xié)會(huì)主席、St.Gallen乳腺癌大會(huì)專家團(tuán)成員。