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作為國產首創(chuàng)、世界第二個第三代EGFR-TKI豪森藥業(yè)旗下阿美樂®（甲磺酸阿美替尼片），順應趨勢以高質量的單臂試驗流程和數(shù)據(jù)，順利通過新藥加速審批通道，已于2020年3月18號成功上市，目前獲批用于EGFR T790M突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者治療。

在國內多家TKI新藥研發(fā)激烈競爭格局中，豪森阿美替尼可謂魚躍龍門、一枝獨秀。無獨有偶，4年前同為第三代EGFR-TKI的奧希替尼也通過加速審批通道在中國上市。阿美替尼披荊斬棘，順利獲批上市，與其科研創(chuàng)新突破和突出的臨床療效密不可分。

• 單臂試驗支持抗腫瘤新藥注冊的政策背景

2018年1月，CDE在中華腫瘤雜志上發(fā)表《單臂試驗支持抗腫瘤新藥注冊的考慮》文章。文章指出，單臂試驗（SAT）當滿足充分的歷史數(shù)據(jù)、難治的疾病背景、預設的客觀緩解率、持續(xù)的緩解時間、獨立評審委員會、足夠的安全性信息等條件時，即便依靠單臂數(shù)據(jù)仍可判斷獲益來自于治療時，以SAT支持新藥注冊是可行的[1] 。

2019年9月，國家藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術指導原則》指出，在難治的疾病背景下觀察到新藥具有突破性療效時，申請人可與監(jiān)管機構溝通，考慮采用替代終點的單臂試驗（SAT）作為支持有條件批準的關鍵注冊研究，并通過后續(xù)確證性隨機對照試驗獲得完全批準。

如考慮以SAT作為支持新藥加速批準的關鍵研究，新藥應符合如下7個要求[2]：

• 充分的歷史數(shù)據(jù)
• 難治的疾病背景
• 以緩解率/客觀指標為主要終點
• 預設的緩解率目標值
• 持續(xù)的緩解時間
• 獨立評審委員會
• SAT上市后要求和模式等的相關條件

圖1. NMPA官網(wǎng)關于《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術指導原則》通告截圖

• 阿美替尼單臂試驗完全符合有條件批準的要求

根據(jù)CDE發(fā)布的《單臂試驗支持抗腫瘤新藥注冊的考慮》和ICH E1指導原則《人群暴露程度：評估非危及生命性疾病長期治療藥物的臨床安全性》[3]，阿美替尼單臂試驗用于有條件批準的考慮如下：

1. 充分的歷史數(shù)據(jù)

第一/二代EGFR TKI治療失敗的T790M耐藥突變的晚期NSCLC患者的既往標準治療為化療，其歷史數(shù)據(jù)充分，ORR的95% CI上限不超過45%；這也是CDE對阿美替尼有效性數(shù)據(jù)進行要求的依據(jù)，要求阿美替尼的ORR目標值95% CI下限不低于45%。

2. 難治的疾病背景

針對EGFR TKI治療失敗的T790M耐藥突變陽性的晚期非小細胞肺癌，需要開發(fā)新一代靶向EGFR T790M突變、高效低毒且對腦轉移有效的藥物；阿美替尼上市前全球和中國均僅有一款第三代TKI藥物獲批，對于我國患者而言可及性較差，急需國內自主研發(fā)的第三代EGFR TKI上市以滿足臨床需求。

3. 較高的客觀緩解

CDE要求以獨立評審委員會評價的ORR為主要終點，其目標值的95% CI下限不低于45%；阿美替尼的ORR為68.9%（95% CI：59.2%-71.5%），完全滿足審評要求。

4. 持續(xù)的緩解時間

阿美替尼的持續(xù)緩解時間為12.4個月，無進展生存期為12.3個月，PFS已超過一年，具有明顯的臨床治療優(yōu)勢。

5. 獨立評審委員會

阿美替尼的主要終點為獨立評審委員會評估的ORR，滿足單臂試驗支持抗腫瘤新藥注冊的要求，且與研究者評估的ORR具有較好的一致性。

6. 足夠的安全性信息

根據(jù)ICH E1和CDE的要求， 遞交上市申請時，應獲得接受推薦劑量及以上治療的總患者人數(shù)不低于300例；阿美替尼申報時，110mg及以上受試者有328例，滿足CDE和ICH的要求。

7. 上市后的要求開展一線患者的RCT

阿美替尼的該試驗已開展——隨機、對照、雙盲、多中心、III期臨床試驗，評價阿美替尼對照吉非替尼一線治療表皮生長因子受體敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的有效性和安全性(NCT03849768)，該臨床試驗已于2019年10月完成入組，阿美替尼III期研究正是按照下述3種模式中第2種進行展開的。

SAT為有條件的加速批準，藥品上市后企業(yè)需開展確證性RCT。通常有以下3種模式[1]：

• 開展SAT同時，啟動同一線患者的RCT
• 開展SAT同時，啟動前一線患者的RCT。該模式常用于早期研究中有效性極好的藥物。申辦方與研究者有信心在前一線患者中得到優(yōu)效結果
• 完成SAT后，啟動前一線患者的RCT：該模式適用于罕見腫瘤。由于入組困難，RCT難以與SAT同期開展

阿美替尼的臨床試驗結果完全滿足CDE和相關法規(guī)的要求。

• 阿美替尼和奧希替尼全球獲批的II期臨床證據(jù)

阿美替尼全球首次于2020年3月在中國獲批，用于治療既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進展且 T790M 突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌；基于阿美替尼II期APOLLO研究（HS-10296-12-01），以支持阿美替尼的批準。

奧希替尼全球首次于2015-11月在美國獲批（accelerated approval），用于治療既往EGFR TKI治療進展且 T790M 突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，也是基于其單臂、開放、II期臨床試驗（AURA&AURA2研究），后直到2017年3月才基于AURA3的研究結果完全批準（full approval）。其在中國申報上市（2016年8月，當時AURA3試驗結果尚未成熟公布）時，同樣是基于其II期AURA、AURA2和AURA17試驗的結果。

表1為阿美替尼和奧希替尼公開的最新臨床試驗信息：

表1. 阿美替尼和奧希替尼二線研究SAT臨床結果

綜上，阿美替尼的加速獲批是被CDE認可的，雖然為II期單臂臨床試驗，但樣本量、隨訪時間、研究終點均符合要求，在1年的隨訪時間中，顯示出良好的療效，正在進行中的III期臨床試驗也會進一步展示阿美替尼良好的療效和安全性。

• 近年來以單臂試驗獲批上市的抗腫瘤藥品案例

晚期癌癥患者治療的核心目標是延長生存時間和提高生活質量。關鍵注冊研究的試驗終點應能有效反映臨床獲益的指標，例如以總生存期(OS) 為主要終點。監(jiān)管部門為加速藥品上市、改善治療可及性，對難治性疾病具有突出臨床獲益的藥物實施加速審批，即允許使用可合理預測臨床獲益的替代終點，如客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）作為主要終點支持新藥獲批上市[1],[2]，而ORR為SAT有條件批準的常用替代終點。

近年來，SAT被越來越多地用于抗腫瘤新藥的注冊申請。下表列舉了近些年以SAT獲批的藥物[1]，有三款酶抑制劑和兩款免疫檢查點藥物，分別應用于不同癌種。

表2. 近些年以單臂試驗獲批上市的抗腫瘤藥

• 大咖語錄之陸舜教授

阿美替尼臨床研究主要研究者（Leading PI）

上海交通大學附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任

“豪森藥業(yè)阿美替尼的臨床研發(fā)過程開創(chuàng)了中國藥物研發(fā)的先河，藥企臨床研發(fā)團隊與臨床研究機構緊密配合，僅僅2年的時間完成了從實驗室化合物到藥物的飛躍。”

“阿美替尼的臨床研究實施過程規(guī)范、符合GCP法規(guī)，這個藥物的快速獲批得益于其良好的療效和安全性�！�

參考文獻