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　　5月31日，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥(6855.HK)今日宣布，公司已在第56屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上公布細(xì)胞凋亡系列在研品種MDM2-p53抑制劑APG-115、IAP抑制劑APG-1387、Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑APG-1252的四項(xiàng)最新臨床數(shù)據(jù)。受新冠疫情影響，今年的ASCO年會(huì)于5月29日-5月31日(美國東部時(shí)間)首次以線上形式舉行。

　　作為日益活躍在國際學(xué)術(shù)舞臺(tái)的“中國聲音”，亞盛醫(yī)藥已連續(xù)三年攜多項(xiàng)原創(chuàng)新藥臨床進(jìn)展亮相ASCO年會(huì)，并獲得廣泛關(guān)注。

　　美國圣安東尼奧癌癥治療中心(The START Center for Cancer Care in San Antonio)臨床研究副主任Drew W. Rasco博士表示：“新型IAP拮抗劑APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的Ib期研究顯示，該聯(lián)合治療具有安全性，不良事件可控，這是支持APG-1387展開進(jìn)一步研究的重要里程碑。此外，我們還觀察到了一些令人激動(dòng)的臨床反應(yīng)，這些現(xiàn)象值得我們?cè)诎�括微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌等特定的患者人群中展開進(jìn)一步評(píng)估�！�

　　美國START Center for Cancer Care中西部癌癥治療中心(START Midwest)臨床研究主任Nehal Lakhani 博士表示：“palcitoclax (APG-1252)是一個(gè)高效的新型Bcl-2家族蛋白抑制劑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。在美國開展的首次人類試驗(yàn)中，palcitoclax 顯示了安全性、可耐受性以及早期的抗實(shí)體腫瘤效果。palcitoclax作為一個(gè)新型分子，也表現(xiàn)出了可預(yù)期的藥物代謝特征。鑒于I期試驗(yàn)的安全性及有效性均表現(xiàn)良好，我們期待在某些特定種類的腫瘤疾病中進(jìn)一步評(píng)估藥物的抗腫瘤效果。”

　　中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤與肉瘤內(nèi)科主任醫(yī)師張星教授表示：“晚期脂肪肉瘤是惡性軟組織肉瘤中常見的組織學(xué)類型，預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)階段缺乏有效的治療方案。APG-115是高效的MDM2-p53抑制劑，去年ASCO的報(bào)道中在脂肪肉瘤方面的數(shù)據(jù)令人印象深刻。在更新的數(shù)據(jù)中，我們?cè)?00mg劑量組進(jìn)行了安全性擴(kuò)增，確定了其II期推薦劑量。同時(shí)進(jìn)一步驗(yàn)證了之前的發(fā)現(xiàn)，TP53野生型是APG-115的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，脂肪肉瘤可能是其潛在的目標(biāo)瘤種之一。我們也期待更多臨床研究及分子生物學(xué)證據(jù)。”

　　亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)、CEO楊大俊博士表示：“此次在ASCO展示的多項(xiàng)數(shù)據(jù)體現(xiàn)了我們?cè)诩?xì)胞凋亡新藥研發(fā)領(lǐng)域的全球臨床開發(fā)的全面推進(jìn)。特別令人興奮的是，MDM2-p53抑制劑APG-115、IAP抑制劑APG-1387的聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)都顯示了相當(dāng)?shù)臐摿�，值得進(jìn)一步探索。我們將加快推進(jìn)臨床開發(fā)，期待早日為臨床腫瘤患者提供更多治療選擇�！�

　　核心要點(diǎn)：

　　新型MDM2小分子抑制劑APG-115與帕博利珠單抗在美國聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的Ib期研究

　　Phase Ib study of a novel, small-molecule MDM2 inhibitor APG-115 combined with pembrolizumab in U.S. patients with metastatic solid tumors

　　摘要編號(hào)：#3512

　　該研究是一項(xiàng)在美國進(jìn)行的開放、多中心的Ib /II期臨床研究，旨在評(píng)估APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)和抗腫瘤活性。目前Ib期劑量遞增研究已經(jīng)結(jié)束，II期正在進(jìn)行，本壁報(bào)只報(bào)告Ib期內(nèi)容。

　　截至2020年4月1日，在Ib期研究中，共19位患者接受了APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)用，APG-115共分四個(gè)劑量組：50毫克、100毫克、150毫克和200毫克。在四個(gè)劑量組中，沒有觀察到劑量限制性毒性(DLT)，也未達(dá)到最大耐受劑量(MTD)。根據(jù)安全性數(shù)據(jù)， APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的II期推薦劑量(RP2D)確定為150毫克每?jī)商煲淮?QOD)。

　　APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)合使用一般耐受性良好。最常見的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)(TRAEs)(≥10%)包括：惡心、嘔吐、疲勞、血小板計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、食欲下降、腹瀉和甲狀腺功能減退等。

　　療效觀察顯示，在18例療效可評(píng)估患者中，1例獲得長(zhǎng)達(dá)20個(gè)月的完全緩解(CR)(目前仍處于治療中)，2例獲得長(zhǎng)達(dá)8-9個(gè)月部分緩解(PR)(1例經(jīng)納武單抗治療3個(gè)月失敗的非小細(xì)胞肺癌患者，1例未經(jīng)腫瘤免疫治療的闌尾腺癌患者)，以及7例達(dá)到1.5-7個(gè)月的疾病穩(wěn)定(SD)。客觀緩解率(ORR)為16.7%，疾病控制率(DCR)為55.5%。獲得完全緩解的患者如下：

　　- 55歲白人女性， 2014 年診斷為stage IIIc卵巢漿液細(xì)胞癌，經(jīng)過手術(shù)和含鉑類輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā) (stage IV)，其后再經(jīng)Doxil，Topotecan + Bevacizumab，以及XMT1536 (靶向NaPi2b的ADC )等多線抗腫瘤治療，病情仍舊進(jìn)展;該患者在接受APG-115(100毫克)與帕博利珠單抗聯(lián)合治療4個(gè)周期后獲得PR，8個(gè)周期后獲得CR，之后維持CR，目前處于第25個(gè)周期治療中。該名患者具有惡性腫瘤家族史，血液遺傳學(xué)測(cè)定顯示P53野生型，ATM 家族突變。

　　PK分析顯示，在50-200毫克劑量范圍內(nèi)，APG-115的AUC 和Cmax 隨劑量增加而增加，APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)合使用并未影響APG-115的PK參數(shù)。PD分析顯示血清MIC-1(TP53活化的生物標(biāo)志物)呈現(xiàn)出與劑量正相關(guān)的趨勢(shì)。

　　結(jié)論：Ib期安全有效的臨床數(shù)據(jù)表明APG-115與帕博利珠單抗的聯(lián)合使用的前景廣闊。針對(duì)具有特定生物標(biāo)志物的癌癥患者的II期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢�在進(jìn)行中。

　　新型雙價(jià)IAP拮抗劑APG-1387聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤的Ib期研究

　　Phase Ib study of a novel bivalent IAP antagonist APG-1387 in combination of pembrolizumab for patients with advanced solid tumors

　　摘要編號(hào)：#3508

　　該研究是一項(xiàng)在美國進(jìn)行的開放性、分為I期臨床試驗(yàn)(APG-1387單藥治療)和Ib期臨床試驗(yàn)(APG-1387聯(lián)合帕博利珠單抗)的研究。既往I期臨床研究結(jié)果顯示，APG-1387單藥治療的MTD為45 mg每周一次靜脈滴注，而DLTs包括脂肪酶升高和面神經(jīng)障礙。本壁報(bào)僅報(bào)告Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果，包括APG-1387聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性，耐受性和初步療效。

　　截至2020年4月1日，在Ib期研究中，41例各種晚期實(shí)體瘤患接受了APG-1387和帕博利珠單抗的聯(lián)合治療，其中包括劑量遞增部分的10例患者：20mg(n = 4)，30mg(n = 3)，45mg(n = 3);以及MTD劑量擴(kuò)增部分的31名患者。劑量遞增期間未觀察到DLT，APG-1387的MTD確定為45mg。

　　APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的耐受性良好，不良事件可控。最常見的TRAE(≥10%)是疲勞、頭痛、惡心和斑丘疹。面神經(jīng)障礙同樣僅見于2名患者(4.9%)，并沒有高于單藥研究。

　　在37例療效可評(píng)估的患者中，有4例患者獲得PR，其中2例NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)，1例CRC(結(jié)直腸癌)和1例BC(乳腺癌)，以及12例患者獲得SD�？傮wORR為10.8%，DCR為43.2%。 NSCLC隊(duì)列達(dá)到了50%的ORR和100%的DCR;CRC隊(duì)列獲得1個(gè)PR和3個(gè)持久SD，達(dá)到了50%的DCR。

　　APG-1387的初步PK數(shù)據(jù)顯示，在20-45 mg的劑量范圍內(nèi)，暴露(Cmax和AUC)與劑量成比例。

　　APG-1387的初步PD數(shù)據(jù)顯示，APG-1387誘導(dǎo)了快速且顯著的cIAP-1 / XIAP抑制作用，具有潛在的藥效學(xué)作用。

　　結(jié)論：有效性和安全性數(shù)據(jù)表明，APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合使用是一種卓有潛力的抗腫瘤方法，在晚期NSCLC和CRC患者中值得進(jìn)一步研究。

　　Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑palcitoclax (APG-1252)在美國轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的首個(gè)人類試驗(yàn)顯示，其在保持抗腫瘤效果的同時(shí)具有血小板安全性上的優(yōu)勢(shì)

　　First-in-human study of palcitoclax (APG-1252), a novel dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor, demonstrated advantages in platelet safety while maintaining anticancer effect in U.S. patients with metastatic solid tumors

　　摘要編號(hào)：#3509

　　該研究旨在評(píng)價(jià)APG-1252 (palcitoclax)在美國轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌或其他惡性實(shí)體腫瘤的安全性/耐受性、藥物動(dòng)力學(xué)及初步的抗腫瘤活性。試驗(yàn)采取標(biāo)準(zhǔn)的“3+3”設(shè)計(jì)進(jìn)行劑量遞增。采取靜脈給藥(30分鐘)每周兩次或一次，28天為一周期。當(dāng)MTD/ RP2D確定后，更多的患者將被納入劑量擴(kuò)增階段。

　　截至2019年12月21日，共計(jì)42名患者分別參與了APG-1252 (palcitoclax) 10mg-400mg共8個(gè)劑量組的試驗(yàn)(31名患者在每周兩次用藥組，11名在每周一次用藥組)，劑量遞增階段已完成。

　　共觀察到4例DLTs，均為4級(jí)血小板下降，發(fā)生于320mg及400mg。血小板減少是APG-1252(palcitoclax)的目標(biāo)毒性反應(yīng)，其計(jì)數(shù)在用藥后快速下降并在2-6天之內(nèi)未采取醫(yī)療干預(yù)的情況下迅速恢復(fù)正常。

　　在36例可評(píng)估療效的患者中，共有3名分別患有小細(xì)胞肺癌、伴有低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的前列腺癌、高度惡性漿液性卵巢癌的患者取得了PR，其中小細(xì)胞肺癌患者的PR持續(xù)超過18個(gè)用藥周期。另有7名患者達(dá)到SD的療效，其中2名患者SD持續(xù)超過6周期，3名患者SD療效維持4個(gè)周期以上。其余26名患者疾病進(jìn)展，總體DCR為27.8%。

　　最常見副作用均為一級(jí)或二級(jí)。26.2%的患者有三級(jí)以上TRAEs。最常見TRAEs為血小板計(jì)數(shù)下降(14.3%)，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(9.5%)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高(7.1%)。

　　APG-1252(palcitoclax)在≤240mg的劑量中具有良好的耐受性。240mg每周一次用藥被確定為MTD和RP2D。目前MTD的擴(kuò)展試驗(yàn)進(jìn)行中，已完成所有病人入組。

　　APG-1252(palcitoclax)在10-400mg劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)出線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，且與劑量成正比。

　　結(jié)論：APG-1252(Palcitoclax)的I期臨床試驗(yàn)顯示了可持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，此研究結(jié)果支持進(jìn)一步開發(fā)聯(lián)合APG-1252與其他治療方法在惡性實(shí)體腫瘤及血液疾病的應(yīng)用。

　　MDM2-p53 抑制劑 APG-115 在中國晚期脂肪肉瘤和其他實(shí)體瘤患者中的 I期研究結(jié)果

　　Phase I study results of APG-115, a MDM2-p53 antagonist, in Chinese patients with advanced liposarcoma and other solid tumors

　　摘要編號(hào)：#11542

　　截至 2020 年 1 月 9 日，21 例符合條件的晚期實(shí)體瘤患者接受 3 個(gè)劑量水平(100 mg、150 mg 和 200 mg)的 APG-115 治療。脂肪肉瘤占所有瘤種的2/3。21 例患者中大部分完成至少 2 個(gè)周期的 APG-115 治療，1 例患者已完成 6 個(gè)周期APG-115治療。

　　對(duì) 19 例患者(4 例患者仍在治療中)進(jìn)行療效評(píng)估，其中脂肪肉瘤 13 例。在這些患者中，1 例PR，12 例SD;ORR為 5.3%，DCR為 68.4%。表達(dá)野生型 TP53脂肪肉瘤患者(n=9)ORR高達(dá) 11.1%，DCR為 77.8%。

　　常見治療期間出現(xiàn)TRAEs 包括貧血以及白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)降低。然而大多數(shù) AE 為 1 級(jí)或 2 級(jí)，100 mg 劑量組不良事件的發(fā)生率很低。

　　目前的研究發(fā)現(xiàn)，APG-115在隔日給藥一次，連續(xù)給藥21天停藥7天的給藥方案下，總體安全性且耐受性良好，尤其在100mg劑量水平;APG-115的RP2D為100mg 隔日給藥。

　　結(jié)論：

　　APG-115單藥在脂肪肉瘤及表達(dá)TP53野生型腫瘤的患者中看到了臨床療效，這一結(jié)果也支持我們之前的發(fā)現(xiàn)，即在脂肪肉瘤及其他腫瘤中TP53野生型是APG-115的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

　　1 例 PR 患者停藥后觀察到的超過10個(gè)月的持續(xù)緩解，提示 APG-115可能具有宿主免疫調(diào)節(jié)作用，也為進(jìn)一步評(píng)價(jià) APG-115 單藥治療或與免疫治療聯(lián)合治療提供了動(dòng)力。

　　關(guān)于APG-115

　　APG-115是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的一種口服生物可利用的、高選擇性的小分子MDM2抑制劑。APG-115對(duì)MDM2具有高度結(jié)合親和力，通過阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復(fù)p53腫瘤抑制活性。APG-115已在美國啟動(dòng)單藥臨床I期、聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床 Ib/II試驗(yàn)、單藥或聯(lián)合化療治療唾液腺癌的I/II期等三項(xiàng)臨床研究;作為首個(gè)在中國進(jìn)入臨床階段的MDM2-p53抑制劑，APG-115在中國也獲批開展包括單藥I期研究、單藥或聯(lián)合化療治療AML/骨髓增生異常綜合征(MDS)的Ib期研究等臨床試驗(yàn)。

　　關(guān)于APG-1387

　　APG-1387是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型小分子細(xì)胞凋亡蛋白抑制因子(IAP)抑制劑。公司正在全球范圍內(nèi)開發(fā)APG-1387，目前已在中國和澳大利亞完成針對(duì)實(shí)體瘤的臨床I期劑量爬坡試驗(yàn)，正在美國進(jìn)行與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的Ib/II期臨床試驗(yàn)。同時(shí)正在中國進(jìn)行用于治療乙型肝炎的Ib期臨床試驗(yàn)，并于今年2月獲批啟動(dòng)聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的Ib/II期臨床試驗(yàn)。

　　關(guān)于APG-1252

　　APG-1252是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑類，可通過選擇性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白恢復(fù)細(xì)胞凋亡，臨床擬用SCLC、NSCLC、淋巴癌等實(shí)體腫瘤的治療。目前在美國、澳大利亞進(jìn)行用于治療晚期癌癥患者的兩項(xiàng)I期劑量遞增試驗(yàn)，在中國進(jìn)行作為單藥治療SCLC的一項(xiàng)I期劑量遞增/擴(kuò)展試驗(yàn)。

　　關(guān)于亞盛醫(yī)藥

　　亞盛醫(yī)藥(6855.HK)是一家立足中國、面向全球的處于臨床階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。公司擁有自主研發(fā)的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板成功上市。

　　亞盛醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品管線主要專注細(xì)胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑，通過抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等，重啟腫瘤細(xì)胞的凋亡程序;第二代和第三代的針對(duì)癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等。公司現(xiàn)有8個(gè)1類新藥已進(jìn)入到臨床開發(fā)階段，正在中國、美國及澳大利亞開展30多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。

　　前瞻性聲明

　　本文所作出的前瞻性陳述僅與本文作出該陳述當(dāng)日的事件或資料有關(guān)。除法律規(guī)定外，于作出前瞻性陳述當(dāng)日之后，無論是否出現(xiàn)新資料、未來事件或其他情況，我們并無責(zé)任更新或公開修改任何前瞻性陳述及預(yù)料之外的事件。請(qǐng)細(xì)閱本文，并理解我們的實(shí)際未來業(yè)績(jī)或表現(xiàn)可能與預(yù)期有重大差異。本文內(nèi)所有陳述乃本文章刊發(fā)日期作出，可能因未來發(fā)展而出現(xiàn)變動(dòng)。