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　　近期，由國內(nèi)三大腫瘤中心(中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊聯(lián)合復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授團隊、浙江大學第二附屬醫(yī)院丁克峰教授團隊)與世和基因合作開展的一項大型前瞻性、腸癌ctDNA隊列研究結(jié)果在Journal of Hematology & Oncology(IF=17.388)雜志發(fā)表。該研究共計入組了276例患者，收集了超過2000例動態(tài)樣本，是全球樣本量最大的腸癌微小殘留病灶(MRD)研究，也是國內(nèi)首個發(fā)表的大型前瞻性腸癌MRD研究�！灸[瘤資訊】特別邀請到此項研究的主要作者中山大學腫瘤防治中心的陳功教授、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的彭俊杰教授及浙江大學第二附屬醫(yī)院的肖乾教授，探討目前國內(nèi)腸癌ctDNA監(jiān)測MRD的應用前景，討論臨床輔助治療決策的痛點，以及未來的發(fā)展方向。　　

　　直面早中期腸癌術(shù)后輔助治療痛點，探索人群精準分層

　　目前臨床上，早中期腸癌的治療主要以外科手術(shù)為主，術(shù)后根據(jù)臨床、病理等復發(fā)危險因素分析，確定是否進行輔助治療。然而，現(xiàn)行標準的臨床治療仍然面臨一定的困境。

　　陳功教授介紹到，在早中期腸癌術(shù)后輔助治療中面臨著兩大痛點：一是如何準確甄別高復發(fā)風險人群以進行個體化精準輔助治療，二是如何更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)以便及時干預。例如，低危Ⅱ期患者不推薦接受術(shù)后輔助化療，但仍有部分患者出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，提示可能存在治療不足;普危/高危Ⅱ期及所有Ⅲ期患者，均推薦接受術(shù)后輔助化療，但約50%的患者術(shù)后無MRD，提示可能存在過度治療;部分患者輔助治療后依然復發(fā)轉(zhuǎn)移，提示可能存在治療強度不足。

　　鑒于日臻完善的ctDNA檢測技術(shù)在甄別高復發(fā)風險患者和預警腫瘤復發(fā)方面具有較大的應用潛力，但仍缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)的背景，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊攜手復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授團隊、浙江大學第二附屬醫(yī)院丁克峰教授團隊與南京世和基因展開合作，致力于探索ctDNA檢測用于腸癌復發(fā)風險患者的精準分層并提前預警腫瘤復發(fā)。

　　創(chuàng)新術(shù)后采血時間，ctDNA MRD獨立預示顯著復發(fā)風險

　　此項研究共納入了276例臨床分期Ⅱ/Ⅲ期的腸癌患者，中位隨訪27.3個月，其中240例患者接受了根治性手術(shù)治療并最終納入分析。所有患者手術(shù)組織樣本、術(shù)前1周內(nèi)、術(shù)后3~7天和術(shù)后6~24個月(每3個月1次)動態(tài)血漿樣本，使用世和基因425基因套餐進行檢測。

　　對于手術(shù)采血點的設計，彭俊杰教授介紹到，在臨床上手術(shù)后采血點的時間一直存在爭議，特別是手術(shù)后第一個采血點的時間。以往通常在手術(shù)后30天左右進行第一次采血，其主要優(yōu)勢在于手術(shù)后炎癥產(chǎn)生的壞死組織的吸收會導致體內(nèi)血液中游離DNA增加，其增加會稀釋腫瘤基因，從而導致假陰性率的提高。而手術(shù)1個月后，炎癥反應導致的壞死吸收已經(jīng)結(jié)束，ctDNA水平較為穩(wěn)定，此時檢測結(jié)果較為可靠。但30天后采血也存在一個劣勢，那便是患者術(shù)后30天已經(jīng)出院，此時要求患者專門到醫(yī)院進行采血存在一定的難度，并會導致臨床研究的脫落。而術(shù)后3~7天采血可有效避免此種情況，可在患者尚未出院之前就能夠獲取血樣本。

　　而研究結(jié)果也不負眾望：20例術(shù)后3~7天ctDNA陽性患者復發(fā)風險顯著增加，HR達10.98。分析137例接受輔助化療的患者發(fā)現(xiàn)，輔助化療后ctDNA陽性復發(fā)風險顯著增加，HR達12.76。提示術(shù)后3~7天及輔助化療后ctDNA檢測均有臨床預警作用。而患者術(shù)后動態(tài)監(jiān)測任一時間點ctDNA陽性，評估為ctDNA MRD陽性患者。陽性患者復發(fā)風險顯著高于陰性，HR高達32.02。此外，ctDNA動態(tài)監(jiān)測相比于影像學檢查能夠更早提示腫瘤復發(fā)，中位提前時間為5.01個月。

　　ctDNA評估價值凸顯，助力術(shù)后個性化輔助治療決策

　　該研究結(jié)果證實了ctDNA評估MRD預測腸癌復發(fā)風險的重要價值，有望在臨床上進一步指導術(shù)后輔助治療決策。對于該研究的臨床指導意義，各位教授也發(fā)表了各自的觀點。

　　陳功教授表示，NCCN腸癌指南將ctDNA檢測寫入診療討論部分，實際上已經(jīng)為ctDNA檢測的未來應用設下了鋪墊。目前已有越來越多的研究證實ctDNA液體活檢技術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)ctDNA MRD陽性患者的復發(fā)風險顯著高于陰性患者，這是鐵板釘釘?shù)氖聦�。未來可針對ctDNA檢測結(jié)果進行個性化輔助治療決策，即“加減法”策略。例如，原本不打算進行化療的Ⅰ期年輕腸癌患者，若ctDNA檢測結(jié)果呈現(xiàn)為陽性，復發(fā)風險特別高，則可考慮納入輔助治療;而原本Ⅲ期打算進行6個月化療的患者，如果術(shù)后及化療3個月后ctDNA均為陰性，則不一定要進行6個月的化療，或是原本采用聯(lián)合化療方案的，可改用單藥化療�；�于ctDNA檢測結(jié)果進行個性化精準治療是未來腸癌研究的重點和必然發(fā)展的方向。未來MRD陰性或可重新定義腸癌根治的概念，其最高層級的根治或可定義為ctDNA陰性的根治，而不局限于當下的臨床根治、影像學根治或腫瘤標志物水平的根治。

　　彭俊杰教授表示，隨著ctDNA檢測在臨床上越來越廣泛的應用，其在未來肯定能夠幫助醫(yī)生對術(shù)后輔助治療決策的調(diào)整。而在目前的現(xiàn)實狀態(tài)下，如果能夠獲得ctDNA檢測結(jié)果也是可能改變術(shù)后輔助治療策略的。例如，對于中度風險的T3N0的Ⅱ期腸癌，如果沒有明顯的高危因素，化療可不做，但如果ctDNA檢測為陽性，則該人群就需要進行輔助化療。又如高危的Ⅱ期腸癌，對于單藥化療抑或聯(lián)合化療當前仍存在爭議，如果該患者ctDNA檢測為陽性，則臨床會傾向使用療效更強的聯(lián)合用藥。相信，未來隨著循證醫(yī)學證據(jù)愈加充分，基于ctDNA檢測決策治療的內(nèi)容必將會寫入指南。

　　引領(lǐng)新一代變革，ctDNA機遇與挑戰(zhàn)并存

　　對于MRD檢測技術(shù)未來的發(fā)展，三位專家均表示前景樂觀，也期待著MRD檢測技術(shù)的發(fā)展給予腸癌診療新的開拓方向。

　　肖乾教授表示，在上述多中心研究中，ctDNA的動態(tài)監(jiān)測展示了強大的早期預警能力，比影像學手段能更早地提示腫瘤復發(fā)，中位提前超過了5個月。目前對于腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測，傳統(tǒng)的手段基本依靠影像學手段，比如B超、CT及磁共振等，在部分患者中腫瘤標志物比如CEA也會起到一定的預警作用。腫瘤的早診早治對于提高腫瘤的整體療效是極其關(guān)鍵的，早診早治不僅包含初次診斷時的早診早治，也包括了復發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤的早診早治，因此，平均5個月以上的預警時間窗是極其難得的，如何用好ctDNA動態(tài)監(jiān)測這個手段，把這個早期預警的優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為早期診斷、早期治療的優(yōu)勢，進而轉(zhuǎn)化為生存獲益的優(yōu)勢，一定會成為最前沿的研究方向之一，所以ctDNA動態(tài)監(jiān)測的應用潛力是巨大的。　　

　　雖然ctDNA動態(tài)MRD監(jiān)測具有廣泛的應用潛力，但我們同時也不能忽略ctDNA在臨床實際應用中仍然存在的一些問題，肖乾教授及陳功教授舉例到：比如ctDNA檢測的標準化，到底用什么樣的Panel來做是最合適的?ctDNA檢測周期問題，以及發(fā)現(xiàn)ctDNA陽性后，影像學檢查的周期，怎么樣做最合適?此外患者的心理問題也不得不給予關(guān)注，例如在發(fā)現(xiàn)ctDNA陽性后，雖然ctDNA預警了早期復發(fā)的問題，但如果影像學遲遲不能確診，也沒有干預手段，有些患者可能會很焦慮，心理壓力會非常大，嚴重的時候可能會影響到生活質(zhì)量。所有這些問題都只能通過真實世界臨床數(shù)據(jù)的驗證才能逐步找到答案，這也是本項研究開展的初衷，通過真實臨床患者的療效我們證實世和基因的檢測panel、分析方法與療效具有一定的相關(guān)性，期待在后續(xù)通過進一步的臨床驗證解決更多MRD監(jiān)測臨床問題。

　　對于ctDNA動態(tài)MRD監(jiān)測的未來，三位專家均表示需要用發(fā)展的眼光看待問題，相信隨著對ctDNA認識的加深，在可預期的將來一定會發(fā)揮越來越大的作用。