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　　載脂蛋白E4（以下簡稱“APOE4”）是阿爾茨海默病關(guān)聯(lián)性最強的遺傳風(fēng)險因素。但APOE4表達(dá)水平及功能對人腦的影響尚不明確，這限制了對攜帶APOE4阿爾茨海默病風(fēng)險因素個體開發(fā)靶向治療的方向。美國麻省理工學(xué)院等研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，APOE4通過少突膠質(zhì)細(xì)胞中膽固醇失調(diào)從而損害髓鞘。該研究成果以題為“APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes”于近日發(fā)表在《Nature》雜志上。

　　研究人員對APOE4攜帶者與非攜帶者死亡后的人腦進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。結(jié)果表明，APOE4顯著改變了膽固醇平衡和運輸有關(guān)的信號通路。通過對死后人腦、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的細(xì)胞等進(jìn)行組織學(xué)和脂質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)，APOE4攜帶者大腦的細(xì)胞膽固醇異常沉積，其大腦中膽固醇定位的改變與髓鞘化的減少相一致。動物實驗表明，通過藥物促進(jìn)膽固醇的運輸可以增加軸突髓鞘化，改善攜帶APOE4小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能。

　　該研究繪制了人腦單細(xì)胞圖譜，揭示了APOE4對人類大腦老化的轉(zhuǎn)錄影響，并建立了APOE4、膽固醇、髓鞘化和記憶之間的功能聯(lián)系，為阿爾茨海默病提供了潛在的治療方法。

　　論文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w

　　注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點和立場，僅供參考。