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　　2023年10月20日至24日，歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)年會在西班牙馬德里隆重召開。作為腫瘤領(lǐng)域最具影響力的學術(shù)盛會之一，匯集了全球腫瘤專家，分享前沿研究成果、交流臨床診療經(jīng)驗。乳腺癌領(lǐng)域，江蘇省人民醫(yī)院殷詠梅教授代表研究團隊分享的SKB264(MK-2870)用于既往接受過化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究數(shù)據(jù)以口頭報告形式亮相。本研究主要的研究者為湖南省腫瘤醫(yī)院歐陽取長教授、江蘇省人民醫(yī)院殷詠梅教授、山東省腫瘤醫(yī)院宋麗華教授、河南省腫瘤醫(yī)院閆敏教授、湖北省腫瘤醫(yī)院吳新紅教授、天津市腫瘤醫(yī)院佟仲生教授、中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院劉云鵬教授、浙大邵逸夫醫(yī)院王嫻教授�！灸[瘤資訊】特邀殷詠梅教授接受采訪，分享該研究設(shè)計初衷，剖析數(shù)據(jù)亮點及SKB264應(yīng)用前景。

　　中國原創(chuàng)TROP2-ADC勇攀高峰，挑戰(zhàn)經(jīng)治HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療困局

　　據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)2020數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新發(fā)病例數(shù)已超過肺癌，成為全球第一大癌種。其中HR+/HER2-乳腺癌占比約為70%，是最常見的乳腺癌亞型。內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌治療的基石，而CDK4/6抑制劑極大延長了HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存時間。但對于內(nèi)分泌和CDK4/6抑制劑治療失敗的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，當前可選的治療方案療效有限，亟需更有效的治療藥物，改善臨床預(yù)后。

　　近年來，以TROP2-ADC為代表的新型ADC藥物，為HR+/HER2-乳腺癌患者帶來了新的選擇。戈沙妥珠單抗(SG)已獲FDA批準用于接受過內(nèi)分泌治療和≥2線系統(tǒng)治療(針對轉(zhuǎn)移性疾病)的HR+/HER2-乳腺癌適應(yīng)癥;此外，同樣靶向TROP2的Dato-DXd的Ⅲ期研究也在今年ESMO大會上公布。但目前尚無TROP2-ADC在國內(nèi)獲批用于HR+/HER2-乳腺癌患者。

　　SKB264是由科倫博泰自主研發(fā)的創(chuàng)新TROP2-ADC，此次亮相2023 ESMO的研究，初步探索了SKB264在既往接受過至少一線化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效及安全性，其展示的卓有前景的療效數(shù)據(jù)，對臨床治療和后續(xù)探索的價值，成為本次入選ESMO口頭報告的主要因素。SKB264用于既往接受過至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者已獲得中國藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)授予的突破性療法認定。

　　在乳腺癌領(lǐng)域，除了HR+/HER2-乳腺癌，SKB264治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC也獲得CDE授予的突破性療法認定。SKB264治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅲ期注冊研究已達到主要研究終點，計劃年底申報上市，有望在中國成為首個完全獲批的TROP2-ADC。

　　SKB264療效數(shù)據(jù)亮眼，有望成為經(jīng)治HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療新選擇

　　本次ESMO亮相的II期研究，旨在評估SKB264在既往接受過至少一線化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。入組患者接受5mg/kg Q2W的SKB264治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。中位隨訪時間為8.2個月，共有38例患者療效可評估，其中47%的患者為原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥，79%的患者接受過≥2線化療，65.8%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療。

　　在腫瘤緩解方面，SKB264治療后的客觀緩解率(ORR)為36.8%，疾病控制率(DCR)為89.5%， 6個月DoR率為80%;生存數(shù)據(jù)方面，中位無進展時間(PFS)為11.1個月。當前指南針對此類人群推薦的主要治療方案仍然是化療，但化療的ORR僅為15%左右，PFS只有4~5個月。而這項II期研究結(jié)果提示SKB264的療效遠超化療，能為患者帶來更多獲益，期待隨著隨訪時間延長，本研究的生存數(shù)據(jù)能夠帶來更多驚喜。尤其值得一提的是，所有亞組人群均可從SKB264治療中獲益，包括HER2低表達和零表達、原發(fā)和繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥、既往使用和未使用過CDK4/6抑制劑的患者。

　　安全性方面，研究中≥3級藥物相關(guān)不良事件(TRAE)的發(fā)生率較低，僅17.1%的患者因TRAE導(dǎo)致劑量降低，無TRAE導(dǎo)致停藥和死亡。主要不良事件為臨床常見的血液學毒性，無間質(zhì)性肺病(ILD)發(fā)生。

　　SKB264獨特結(jié)構(gòu)設(shè)計，兼顧強大抗腫瘤活性與安全性

　　SKB264所展示出的良好抗腫瘤作用和安全性，得益于其ADC藥物的設(shè)計。SKB264由具有良好親和力和靶向性的人源化抗TROP2單抗，通過穩(wěn)定性經(jīng)過優(yōu)化的CL2A連接子(連接子的抗體端采用甲磺酰基嘧啶實現(xiàn)與抗體不可逆偶聯(lián))，與自研毒素小分子T030(拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑)結(jié)合而成，藥物抗體比(DAR)平均高達7.4。T030活性與DXD相當，含有甲基砜結(jié)構(gòu)，可與連接子的毒素端穩(wěn)定結(jié)合，減少脫落。SKB264在血液循環(huán)中穩(wěn)定性較高，半衰期較長，使更多藥物能到達表達TROP2的腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。

　　SKB264具有三重抗腫瘤作用，首先，通過靶向TROP2的抗體到達腫瘤細胞后，對pH敏感的連接子在酸性腫瘤微環(huán)境即可裂解，釋放毒素小分子殺傷周圍腫瘤細胞。其次，SKB264被內(nèi)吞進表達TROP2抗原的腫瘤細胞后，連接子的毒素端可被胞內(nèi)溶酶體切割，釋放毒素小分子殺傷腫瘤細胞。最后，毒素小分子還能透出細胞膜，發(fā)揮"旁觀者效應(yīng)"，繼續(xù)殺傷周圍腫瘤細胞。

　　SKB264的藥物設(shè)計，在保證高效抗腫瘤活性的同時，很好地平衡了安全性。

　　深度布局HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌，SKB264有望創(chuàng)造更多佳績

　　SKB264用于至少接受過一線化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的中國多中心Ⅲ期注冊臨床研究已獲批開展;針對既往內(nèi)分泌治療失敗但未接受過化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的全球多中心Ⅲ期注冊臨床研究也即將開展;同時SKB264聯(lián)合或不聯(lián)合KL-A167(抗PD-L1單抗)用于HER2陰性(包括HR+/HER2-和TNBC) 乳腺癌患者一線治療的Ⅱ期研究正在進行中。期待這些研究能夠進一步證實SKB264在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的治療價值，為此類患者帶來更多治療選擇。

　　除了乳腺癌，SKB264在非小細胞肺癌(NSCLC)也展示出了卓有前景的療效，并在積極探索在其它實體瘤的應(yīng)用(包括單藥、與免疫等藥物聯(lián)合)，期待后續(xù)能讓更多患者獲益，成為國人引以為傲的中國原創(chuàng)ADC藥物。

　　中國創(chuàng)新藥研發(fā)實力不斷提升，期待未來惠及更多病患

　　近年來，我國創(chuàng)新藥物研發(fā)發(fā)展迅速，尤其是在抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，取得了令世界矚目的成績，這不僅提升了我國的臨床研究水平，同時也使得國際舞臺有了更多來自中國的聲音�？鼓[瘤新藥的研發(fā)及獲批上市，為我國腫瘤患者帶來了可及性更好的治療選擇。未來，期待以科倫博泰為代表的創(chuàng)新藥企，能夠在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域不斷取得突破，造福我國乃至全球腫瘤患者。