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　　2023年10月20日至24日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)在西班牙馬德里隆重召開(kāi)。作為腫瘤領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會(huì)之一，匯集了全球腫瘤專家，分享前沿研究成果、交流臨床診療經(jīng)驗(yàn)。乳腺癌領(lǐng)域，江蘇省人民醫(yī)院殷詠梅教授代表研究團(tuán)隊(duì)分享的SKB264(MK-2870)用于既往接受過(guò)化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究數(shù)據(jù)以口頭報(bào)告形式亮相。本研究主要的研究者為湖南省腫瘤醫(yī)院歐陽(yáng)取長(zhǎng)教授、江蘇省人民醫(yī)院殷詠梅教授、山東省腫瘤醫(yī)院宋麗華教授、河南省腫瘤醫(yī)院閆敏教授、湖北省腫瘤醫(yī)院吳新紅教授、天津市腫瘤醫(yī)院佟仲生教授、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉云鵬教授、浙大邵逸夫醫(yī)院王嫻教授。【腫瘤資訊】特邀殷詠梅教授接受采訪，分享該研究設(shè)計(jì)初衷，剖析數(shù)據(jù)亮點(diǎn)及SKB264應(yīng)用前景。

　　中國(guó)原創(chuàng)TROP2-ADC勇攀高峰，挑戰(zhàn)經(jīng)治HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療困局

　　據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)2020數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新發(fā)病例數(shù)已超過(guò)肺癌，成為全球第一大癌種。其中HR+/HER2-乳腺癌占比約為70%，是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型。內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌治療的基石，而CDK4/6抑制劑極大延長(zhǎng)了HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存時(shí)間。但對(duì)于內(nèi)分泌和CDK4/6抑制劑治療失敗的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，當(dāng)前可選的治療方案療效有限，亟需更有效的治療藥物，改善臨床預(yù)后。

　　近年來(lái)，以TROP2-ADC為代表的新型ADC藥物，為HR+/HER2-乳腺癌患者帶來(lái)了新的選擇。戈沙妥珠單抗(SG)已獲FDA批準(zhǔn)用于接受過(guò)內(nèi)分泌治療和≥2線系統(tǒng)治療(針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病)的HR+/HER2-乳腺癌適應(yīng)癥;此外，同樣靶向TROP2的Dato-DXd的Ⅲ期研究也在今年ESMO大會(huì)上公布。但目前尚無(wú)TROP2-ADC在國(guó)內(nèi)獲批用于HR+/HER2-乳腺癌患者。

　　SKB264是由科倫博泰自主研發(fā)的創(chuàng)新TROP2-ADC，此次亮相2023 ESMO的研究，初步探索了SKB264在既往接受過(guò)至少一線化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效及安全性，其展示的卓有前景的療效數(shù)據(jù)，對(duì)臨床治療和后續(xù)探索的價(jià)值，成為本次入選ESMO口頭報(bào)告的主要因素。SKB264用于既往接受過(guò)至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者已獲得中國(guó)藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)授予的突破性療法認(rèn)定。

　　在乳腺癌領(lǐng)域，除了HR+/HER2-乳腺癌，SKB264治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC也獲得CDE授予的突破性療法認(rèn)定。SKB264治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅲ期注冊(cè)研究已達(dá)到主要研究終點(diǎn)，計(jì)劃年底申報(bào)上市，有望在中國(guó)成為首個(gè)完全獲批的TROP2-ADC。

　　SKB264療效數(shù)據(jù)亮眼，有望成為經(jīng)治HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療新選擇

　　本次ESMO亮相的II期研究，旨在評(píng)估SKB264在既往接受過(guò)至少一線化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。入組患者接受5mg/kg Q2W的SKB264治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。中位隨訪時(shí)間為8.2個(gè)月，共有38例患者療效可評(píng)估，其中47%的患者為原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥，79%的患者接受過(guò)≥2線化療，65.8%的患者既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療。

　　在腫瘤緩解方面，SKB264治療后的客觀緩解率(ORR)為36.8%，疾病控制率(DCR)為89.5%， 6個(gè)月DoR率為80%;生存數(shù)據(jù)方面，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間(PFS)為11.1個(gè)月。當(dāng)前指南針對(duì)此類人群推薦的主要治療方案仍然是化療，但化療的ORR僅為15%左右，PFS只有4~5個(gè)月。而這項(xiàng)II期研究結(jié)果提示SKB264的療效遠(yuǎn)超化療，能為患者帶來(lái)更多獲益，期待隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，本研究的生存數(shù)據(jù)能夠帶來(lái)更多驚喜。尤其值得一提的是，所有亞組人群均可從SKB264治療中獲益，包括HER2低表達(dá)和零表達(dá)、原發(fā)和繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥、既往使用和未使用過(guò)CDK4/6抑制劑的患者。

　　安全性方面，研究中≥3級(jí)藥物相關(guān)不良事件(TRAE)的發(fā)生率較低，僅17.1%的患者因TRAE導(dǎo)致劑量降低，無(wú)TRAE導(dǎo)致停藥和死亡。主要不良事件為臨床常見(jiàn)的血液學(xué)毒性，無(wú)間質(zhì)性肺病(ILD)發(fā)生。

　　SKB264獨(dú)特結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，兼顧強(qiáng)大抗腫瘤活性與安全性

　　SKB264所展示出的良好抗腫瘤作用和安全性，得益于其ADC藥物的設(shè)計(jì)。SKB264由具有良好親和力和靶向性的人源化抗TROP2單抗，通過(guò)穩(wěn)定性經(jīng)過(guò)優(yōu)化的CL2A連接子(連接子的抗體端采用甲磺�；�嘧啶實(shí)現(xiàn)與抗體不可逆偶聯(lián))，與自研毒素小分子T030(拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑)結(jié)合而成，藥物抗體比(DAR)平均高達(dá)7.4。T030活性與DXD相當(dāng)，含有甲基砜結(jié)構(gòu)，可與連接子的毒素端穩(wěn)定結(jié)合，減少脫落。SKB264在血液循環(huán)中穩(wěn)定性較高，半衰期較長(zhǎng)，使更多藥物能到達(dá)表達(dá)TROP2的腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。

　　SKB264具有三重抗腫瘤作用，首先，通過(guò)靶向TROP2的抗體到達(dá)腫瘤細(xì)胞后，對(duì)pH敏感的連接子在酸性腫瘤微環(huán)境即可裂解，釋放毒素小分子殺傷周圍腫瘤細(xì)胞。其次，SKB264被內(nèi)吞進(jìn)表達(dá)TROP2抗原的腫瘤細(xì)胞后，連接子的毒素端可被胞內(nèi)溶酶體切割，釋放毒素小分子殺傷腫瘤細(xì)胞。最后，毒素小分子還能透出細(xì)胞膜，發(fā)揮"旁觀者效應(yīng)"，繼續(xù)殺傷周圍腫瘤細(xì)胞。

　　SKB264的藥物設(shè)計(jì)，在保證高效抗腫瘤活性的同時(shí)，很好地平衡了安全性。

　　深度布局HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌，SKB264有望創(chuàng)造更多佳績(jī)

　　SKB264用于至少接受過(guò)一線化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的中國(guó)多中心Ⅲ期注冊(cè)臨床研究已獲批開(kāi)展;針對(duì)既往內(nèi)分泌治療失敗但未接受過(guò)化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的全球多中心Ⅲ期注冊(cè)臨床研究也即將開(kāi)展;同時(shí)SKB264聯(lián)合或不聯(lián)合KL-A167(抗PD-L1單抗)用于HER2陰性(包括HR+/HER2-和TNBC) 乳腺癌患者一線治療的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中。期待這些研究能夠進(jìn)一步證實(shí)SKB264在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的治療價(jià)值，為此類患者帶來(lái)更多治療選擇。

　　除了乳腺癌，SKB264在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)也展示出了卓有前景的療效，并在積極探索在其它實(shí)體瘤的應(yīng)用(包括單藥、與免疫等藥物聯(lián)合)，期待后續(xù)能讓更多患者獲益，成為國(guó)人引以為傲的中國(guó)原創(chuàng)ADC藥物。

　　中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力不斷提升，期待未來(lái)惠及更多病患

　　近年來(lái)，我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)發(fā)展迅速，尤其是在抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，取得了令世界矚目的成績(jī)，這不僅提升了我國(guó)的臨床研究水平，同時(shí)也使得國(guó)際舞臺(tái)有了更多來(lái)自中國(guó)的聲音�？鼓[瘤新藥的研發(fā)及獲批上市，為我國(guó)腫瘤患者帶來(lái)了可及性更好的治療選擇。未來(lái)，期待以科倫博泰為代表的創(chuàng)新藥企，能夠在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域不斷取得突破，造福我國(guó)乃至全球腫瘤患者。