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　　9月18日，天演藥業(yè)(以下簡稱"公司"或"天演")公布了其在2024 年9 月 13 日至 17 日于西班牙巴塞羅那舉辦的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)大會上報(bào)告的ADG126最新臨床數(shù)據(jù)。

　　此次展示的海報(bào)標(biāo)題為：抗 CTLA-4 SAFEbody®安全抗體ADG126 (Muzastotug, Muza)與帕博利珠單抗 (Pembrolizumab) 聯(lián)用顯著提高了治療指數(shù)，于轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌患者中觀察到的臨床獲益支持進(jìn)一步臨床開發(fā)。海報(bào)中公布了天演藥業(yè)抗CTLA-4 SAFEbody®安全抗體ADG126聯(lián)合默沙東(Merck & Co., Inc.，美國新澤西州羅威市)抗PD-1藥物KEYTRUDA®(帕博利珠單抗)的 1b/2 期研究相關(guān)數(shù)據(jù)(ADG126-P001;NCT05405595)。

　　希望之城(City of Hope Comprehensive Cancer Center)腫瘤內(nèi)科與治療研究系副教授、研究員Daneng Li醫(yī)學(xué)博士表示："ESMO大會壁報(bào)展示數(shù)據(jù)顯示，針對晚期/轉(zhuǎn)移性MSS CRC患者，ADG126聯(lián)合帕博利珠單抗的雙藥免疫治療方案展現(xiàn)了良好的總體緩解率、無進(jìn)展生存期和早期生存獲益，作為研究者，這樣的試驗(yàn)結(jié)果令人欣喜。針對常見型MSS CRC晚期/轉(zhuǎn)移性患者目前治療方案選擇有限，而ADG126在比現(xiàn)有抗CTLA-4療法更高劑量水平下的多次重復(fù)給藥，目前觀察到的安全性和有效性數(shù)據(jù)令人鼓舞。"

　　Daneng Li醫(yī)學(xué)博士補(bǔ)充道："鑒于ADG126目前展示的同類最佳潛力，其與帕博利珠單抗的聯(lián)合療法有可能適用于更廣泛的患者群體(例如伴有肝轉(zhuǎn)移的患者)，特別是與標(biāo)準(zhǔn)治療相結(jié)合，更好地控制疾病早期進(jìn)展。此外，由于聯(lián)合治療安全耐受，可以通過多次重復(fù)給藥維持藥物體內(nèi)暴露量，最大限度地提高長期生存獲益的潛力。"

　　ADG126是一種掩蔽型抗CTLA-4 SAFEbody®安全抗體，結(jié)合獨(dú)特的CTLA-4表位，靶向腫瘤組織內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，與帕博利珠單抗聯(lián)合療法顯示出潛在的同類最佳安全性和有效性。已知Fc段優(yōu)化與顯著增加的毒性相關(guān)，而ADG126未經(jīng)過 Fc 端優(yōu)化，其靶向獨(dú)特表位表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)。此外，ADG126擁有極低的免疫原性而僅產(chǎn)生極少的抗藥物抗體，不影響其藥代動力學(xué)(PK)特征。

　　海報(bào)展示的主要亮點(diǎn)(數(shù)據(jù)截止至2024年7月30日)如下：

　　在其劑量遞增和劑量擴(kuò)展隊(duì)列研究中，隨著患者入組人數(shù)增加，ADG126聯(lián)合帕博利珠單抗對經(jīng)多線治療的晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者(n=66)繼續(xù)展現(xiàn)出高度差異化的安全性：

　　在劑量遞增至20 mg/kg(n=6)每3周一次的任一劑量水平下，均未觀察到劑量限制性毒性或4級或5級治療相關(guān)不良事件，旨在為正在進(jìn)行的負(fù)荷劑量隊(duì)列研究提供支持。

　　未觀察到3級結(jié)腸炎，需要使用英夫利昔單抗干預(yù)的免疫介導(dǎo)性腹瀉/結(jié)腸炎患者不超過10%。

　　10 mg/kg劑量水平下重復(fù)給藥，未觀察到明顯的遲發(fā)型毒性。海報(bào)中總結(jié)了接受治療后每周發(fā)生的治療相關(guān)不良事件。

　　10 mg/kg每6周一次劑量組的3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為6%(1/17)，10 mg/kg 每3周一次劑量組為16%(6/37)。目前后線臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案則伴隨更高比例的藥物相關(guān)毒性。

　　7例患者發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件;但整體治療中斷率仍然比較低，僅為8%(5/66)。

　　ADG126在10 mg/kg 每6周一次或每3周一次劑量下聯(lián)合帕博利珠單抗(200mg 每3周一次)在MSS CRC患者中觀察到了令人鼓舞的療效，包括持久的疾病控制和早期生存獲益，同時(shí)在每3周一次給藥方案下觀察到劑量與療效的相關(guān)性以及按RECIST實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率：

　　在接受ADG126 10 mg/kg每3周一次治療且療效可評估的無肝和腹膜轉(zhuǎn)移患者亞組(n=17)中，總體緩解率達(dá)到24%，包括4例確認(rèn)的部分緩解(PR)。此結(jié)果與早前在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道癌癥研討會(ASCO GI)上發(fā)布的客觀緩解率(ORR)數(shù)據(jù)一致。目前標(biāo)準(zhǔn)治療的緩解率為1%至6.3%*。

　　另有11例患者病情穩(wěn)定(SD)，總疾病控制率(DCR)達(dá)到88%(15/17)。

　　此外，ADG126 10 mg/kg每3周一次劑量組患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)到8.5個(gè)月，ADG126每6周一次劑量組患者的PFS為5.9個(gè)月。

　　無肝轉(zhuǎn)移患者(n=36)的12個(gè)月總生存率為74%，無肝和腹膜轉(zhuǎn)移患者(n=24，10 mg/kg每6周一次和每3周一次聯(lián)合隊(duì)列)的12個(gè)月總生存率為82%。

　　在10 mg/kg每3周一次的隊(duì)列中觀察到符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤緩解，而每6周一次的隊(duì)列中沒有觀察到，但目前觀察到的兩種劑量水平下的患者早期總生存率沒有太大差異。這表明每6周一次的給藥方案可作為未來其他聯(lián)合試驗(yàn)的起始劑量，或藥物安全管理的劑量調(diào)整策略。

　　此外，接受至少4個(gè)周期聯(lián)合治療的無肝轉(zhuǎn)移患者(包含無肝轉(zhuǎn)移但有腹膜侵占/轉(zhuǎn)移)的總生存率與無肝和腹膜轉(zhuǎn)移患者的總生存率相當(dāng)，這凸顯了早期疾病控制的重要性，以確保免疫雙藥方案能夠發(fā)揮療效進(jìn)而帶來長期生存獲益。

　　在劑量遞增隊(duì)列中，20 mg/kg每3周一次劑量水平在初始周期是可耐受的(n=6)�；�于初始周期的安全性，目前已入組12例患者擴(kuò)展隊(duì)列，評估將20 mg/kg作為負(fù)荷劑量的安全性。該隊(duì)列患者接受初始ADG126 20mg /kg單劑量、隨后以10 mg/kg每3周一次維持劑量與帕博利珠單抗聯(lián)合，計(jì)劃于今年晚些時(shí)候公布初步結(jié)果。

　　此外還進(jìn)行了綜合藥代動力學(xué)和體內(nèi)暴露量與療效和安全性分析，以深入了解各種給藥方案及其與聯(lián)合用藥相關(guān)的安全性和有效性。分析結(jié)果進(jìn)一步展示了ADG126治療指數(shù)的顯著提高，凸顯了SAFEbody®精準(zhǔn)掩蔽技術(shù)的優(yōu)勢。更多數(shù)據(jù)的藥代動力學(xué)分析給未來的臨床開發(fā)和劑量選擇提供了指導(dǎo)，以滿足美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)Project Optimus計(jì)劃的劑量優(yōu)化要求。

　　談及這些令人振奮的成果，天演藥業(yè)首席執(zhí)行官兼研發(fā)總裁羅培志博士表示："今天發(fā)布更新的臨床數(shù)據(jù)再次凸顯了ADG126同類最佳的治療潛力，在10 mg/kg劑量水平下與帕博利珠單抗聯(lián)合治療針對MSS CRC患者的臨床獲益令我們感到十分欣喜�；�于這些研究數(shù)據(jù)以及目前正在進(jìn)行的20mg /kg負(fù)荷劑量隊(duì)列的預(yù)期結(jié)果，我們計(jì)劃在高于伊匹單抗(ipilimumab)10-20倍的劑量下，推進(jìn)ADG126聯(lián)合治療針對MSS-CRC患者以注冊為目的的隨機(jī)臨床研究。同時(shí)，目前觀察到的聯(lián)合治療的安全性與帕博利珠單抗單藥安全性的歷史數(shù)據(jù)相當(dāng)，也為靶向CTLA-4和PD-1的雙免方案進(jìn)入早期以及與標(biāo)準(zhǔn)療法結(jié)合拓展到更廣泛患者群體的治療潛力提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，有望大大改善患者預(yù)后生存獲益。"

　　KEYTRUDA® 為已注冊商標(biāo)，商標(biāo)權(quán)利人為默沙東(Merck & Co., Inc.，美國新澤西州羅威市)的子公司 Merck Sharp & Dohme LLC。

　　SAFEbody® 為天演在美國、中國、澳大利亞、日本、新加坡和歐盟的注冊商標(biāo)。

　　*Grothey等人. 《柳葉刀》，2013，381：303-312，F(xiàn)DA標(biāo)簽，12/10/2020. Mayer等人.《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，2015，372：1909-1919. Marcus等人. 《臨床癌癥研究》，23(12)2017年6月15日，2924-2927. Josep Tabernero等人. 2023 年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道癌癥研討會(ASCO-GI). Gerald W. Prager等人. 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2023年5月4日，388(18). 秦叔逵等人. 2019年中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)學(xué)術(shù)年會. 李瑾等人. 《美國醫(yī)學(xué)會雜志》，2018，319(24)：2486-2496. Andrea J. Bullock等人. 2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會胃腸道癌癥大會(ESMO-GI). Anthony B.等人. 2023年ASCO-GI研討會. Elena等人. 2021年ASCO大會。E. Garralda等人. 2022年ESMO大會。