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　　2月18日，由銳正基因(蘇州)有限公司(簡稱：銳正基因)和蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院發(fā)起的"ART002 注射液治療雜合子家族性高膽固醇血癥的多中心、開放、單臂、探索性臨床研究"(IIT)的數(shù)據顯示：只需一次用藥，銳正基因自主開發(fā)的體內基因編輯產品ART002即可達到藥效飽和，并安全有效地降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。繼美國Verve Therapeutics 同類產品前期臨床試驗失敗后，ART002成為全球首個在人體內達到此目標的體內基因編輯產品，標志著體內基因編輯治療高膽固醇血癥邁出了關鍵一步。

　　銳正基因自主開發(fā)的ART002是一款以LNP為載體的體內基因編輯新藥，旨在通過單次用藥，精準編輯LDL-C調控基因PCSK9，以達到持久降低LDL-C水平、降低心血管疾病發(fā)病風險的目標。

　　目前臨床已有的療法(如他汀類藥物和PCSK9抗體)必須每天或每隔幾周進行長期注射，還有每半年注射一次的siRNA藥物(如英克司蘭)雖然一定程度上提高了給藥的便捷性，但其橫跨4年的長期臨床研究結果顯示，即使伴隨最高強度他汀使用，其降脂幅度僅約44%。這些藥物需要長期、定期注射，患者依從性較低，和治療成本高昂。ART002體內基因療法能夠減少患者的依從性，具備一次性治療即可實現(xiàn)長效的潛力，將為心血疾病等慢病疾病的精準長效治療帶來革命性的改變。

　　ART002于2024年中啟動了IIT人體臨床研究，已經入組的受試者中，三分之二受試者的LDL-C基線水平超過6.2 mM (240 mg/dL)，遠高于siRNA藥物英克司蘭臨床受試者的基線水平(3.3-3.7 mM)和PCSK9抗體的臨床受試者的基線水平(大多為3-5 mM)，顯示ART002受試者治療難度高于已有產品。

　　ART002在人體內顯示出良好的安全性，所有劑量組均無DLT事件及嚴重不良事件發(fā)生。

　　受試者在用藥后的第2-4周血漿PCSK9蛋白敲降均達到峰值，中、高劑量組的受試者血漿PCSK9蛋白敲降平均值接近90%，最高可達93%，遠高于siRNA產品英克司蘭所能達到的水平(ORION-10研究結果顯示為69.8%)。基于此，ART002成為全球首個在人體內達到飽和藥效的靶向PCSK9體內基因編輯產品。

　　用藥12-24周后，絕大部分患者的LDL-C水平降幅達到50%以上，最高降幅接近70%，達到全球同類產品最佳療效。同時，考慮到入組受試者的超高LDL-C基線水平，ART002將有潛力為難治性高膽固醇血癥帶來革命性的治療手段。

　　銳正基因創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官王永忠博士表示："ART002的IIT研究順利推進，是我們ART001成為中國首個中美臨床獲批非病毒載體體內基因產品后取得的又一重大里程碑，再次驗證銳正基因團隊在基因編輯領域開發(fā)與轉化的研發(fā)與產業(yè)實力。我們將加速推動該產品的臨床研究，為心血管疾病高風險人群和家族性膽固醇血癥患者帶來福音。"

　　蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院張寧汝主任表示："ART002的臨床研究的順利推進，進一步驗證了體內基因編輯技術在治療慢性疾病方面的巨大潛力。ART002基因編輯療法具備"一次治療，長期有效"的獨特優(yōu)勢，有望徹底改變高膽固醇血癥及相關心血管疾病的治療格局。"

　　ART002 注射液：

　　ART002 通過 LNP 遞送靶向人 PCSK9 的 sgRNA 和 Cas9 mRNA，可以特異性敲除肝細胞中 PCSK9 基因，單次給藥后可大幅降低 PCSK9 蛋白的表達。ART002 能夠特異性識別 PCSK9 基因并使其表達沉默，從而阻斷其與 LDLR 的結合，減少 LDLR 降解，增加肝細胞表面的 LDLR 數(shù)量，從而降低血漿 LDL-C水平。ART002 可為雜合子家族性高膽固醇血癥患者提供更多治療選擇。

　　家族性高膽固醇血癥：

　　家族性高膽固醇血癥(Familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，主要臨床表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著升高，可顯著增加患者的動脈硬化性心血管疾病[1]。FH 分為純合子FH(HoFH)和雜合子FH(HeFH)，HoFH較為罕見，患病率為1/100萬~1/300萬，而HeFH患病率為 1/300 ~1/500 ，由此可以得出全球約有 1000~2000 萬人患有家族性高膽固醇血癥[2]。FH目前控制率較差，需要醫(yī)療機構和企業(yè)等全社會的力量共同努力，使患者得到理想的診斷和治療。

　　參考文獻：

　　[1] Carmena R, Roy M, Roederer G, Minnich A, Davignon J. Coexisting dysbetalipoproteinemia and familial hypercholesterolemia. Clinical and laboratory observations. Atherosclerosis. 2000 Jan;148(1):113-24.

　　[2] Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ., National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17.