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　　會(huì)議概況

　　2020年第46屆歐洲血液與骨髓移植學(xué)會(huì)(EBMT)年會(huì)/虛擬會(huì)議于2020年8月29日至9月1日舉行。本屆會(huì)議議題涵蓋造血干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞療法，包括MRD(微小殘留病)對(duì)AML造血干細(xì)胞移植結(jié)果的影響，同種異體造血干細(xì)胞移植治療骨髓纖維化的困境，造血干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞療法的最新進(jìn)展等。

　　此次大會(huì)，陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)繼續(xù)榮登國(guó)際舞臺(tái)，展現(xiàn)道培實(shí)力，入選1篇口頭報(bào)告，7篇墻報(bào)展示。

　　EBMT 口頭報(bào)告

　　陸道培醫(yī)院血液科張弦主任為第一作者，陸佩華院長(zhǎng)為通訊作者，題為“CD19-targeted CAR-T Cell Therapy for 32 B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia Patients Who Relapsed after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (Allo-HSCT)”，摘要號(hào)：O046。

　　自2016年2月至2019年5月，我院共入組32例移植后復(fù)發(fā)的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)患者，接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療，CAR-T治療前無(wú)活動(dòng)性移植物抗宿主病(GVHD)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為237(30-789)天。CAR-T治療后第30天評(píng)估，28/32(87.5%)患者達(dá)到完全緩解(CR)，27/32(84.4%)為微小殘留病(MRD)陰性的完全緩解。CAR-T治療后，24/32(75.0%)患者出現(xiàn)了I-II級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),僅有3/32(9.4%)患者出現(xiàn)III-IV級(jí)CRS，以及5例出現(xiàn)神經(jīng)毒性。另外，9/32(28.1%)患者后續(xù)出現(xiàn)了GVHD。

　　對(duì)于28例通過(guò)CAR-T達(dá)到CR的患者，1年的總生存率為44.6%，1年的無(wú)病生存率為43.7%。后續(xù)8例患者在MRD陰性CR狀態(tài)且無(wú)GVHD情況下橋接了二次移植，6例在中位隨訪(fǎng)333(200-763)天后仍處于緩解狀態(tài)，另外2例死于感染。

　　此研究表明對(duì)于移植后復(fù)發(fā)的B-ALL患者，通過(guò)CAR-T細(xì)胞輸注，大多數(shù)依然可以達(dá)到MRD陰性CR，且安全性良好，但要預(yù)防GVHD的出現(xiàn)和積極管理。這部分病人如能通過(guò)CAR-T細(xì)胞治療獲得MRD陰性CR，且無(wú)GVHD，可以考慮行二次移植，二次移植安全性良好，可以獲益。

　　EBMT 墻報(bào)展示01

　　陸道培醫(yī)院骨髓移植科盧岳主任為第一作者，題為“Sequence Cytoreductive Chemotherapy Followed by MA Conditioning Regimen HSCT with Intermediate or Adverse Risk AML in CR: A Single Center Study”(清髓加強(qiáng)預(yù)處理方案在中高危急性髓系白血病緩解期患者中的研究，摘要號(hào)：B032)

　　背景：處于緩解期AML患者，移植后復(fù)發(fā)仍然是治療失敗的主要原因。

　　方法：回顧性分析了2012年4月至2018年6月416例在CR期首次接受異基因HSCT的AML患者。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子危險(xiǎn)分層(2017 ELN)，194例為高危，其余為中危;314例為CR1(75.5%)，其余為CR2;中位年齡為36歲(1-65歲)，194例(46.6%)年齡<18歲。所有患者均接受加強(qiáng)化療接Bu為基礎(chǔ)清髓預(yù)處理方案，化療分為四種：(1)IDA(10〜12mg/m2/d)和Ara-C(3g/m2 q12h)×3d(-14d〜-12d)，n=53;(2)地西他濱(20mg/m2/d)和Ara-C(2g/m2/d)×5d(-15d〜-11d，n=138;(3)氟達(dá)拉濱(30mg/m2/d)和Ara-C(2g/m2/d)×5d(-14d〜-10d)±IDA(10mg/m2/d)×3d(-14d〜-10d)，n=208;(4)克拉屈濱(5mg/m2/d)和Ara-C(2g/m2/d)×5d(-14d〜-10d)，n=17;Bu為基礎(chǔ)清髓預(yù)處理方案為：白消安(IV， 3.2mg/kg/d)×4d(-9d〜-6d)，Cy(1.0〜1.8g/m2/d)×2d(-5d〜-4d)，Me-CCNU(250mg/m2)×1d(-3d)和ATG×4d(-5d〜-2d);所有移植物均使用未處理的BM聯(lián)合PBSC或PBSC;短期使用CSA+MMF+短程MTX預(yù)防GVHD。

　　結(jié)果：存活患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為40個(gè)月(18-89月);5年累積發(fā)病率(CIR)為12.9±1.9%，TRM為13.6±3.6%;5年OS為76.6±2.2%，LFS為74.2±2.4%;5年LFS 在CR1為73.6±3.4%，CR2為75.5±2.1%。

　　多因素分析表明：移植前MFC-MRD陽(yáng)性是影響OS和LFS的唯一不利因素，并且與CIR顯著升高有關(guān)，而其他因素?zé)o相關(guān)性。

　　結(jié)論：加強(qiáng)清髓預(yù)處理方案對(duì)于緩解期AML患者安全可行，并且克服不利細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)對(duì)預(yù)后的影響;特別是CR2取得了與CR1相似的無(wú)病生存率。

　　EBMT 墻報(bào)展示02

　　陸道培醫(yī)院骨髓移植科張建平主任為第一作者，題為“2ND Allo-HSCT for Relapsed ALL Patients after the 1ST Allo-HSCT”(異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病行第二次異基因造血干細(xì)胞移植治療療效觀察，摘要號(hào)：B003)。

　　方法：回顧性分析了2015年7月1日至2019年10月31日接受第二次異基因造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)ALL患者，共28例，男性16例，女性12例;年齡5歲~41歲(中位16歲)。

　　結(jié)果：以首次移植后復(fù)發(fā)時(shí)間6月為界點(diǎn)，大于6月 vs 小于6月，1-year OS 58.4% vs. 33.3%, p=0.029;1-year LFS 53.3% vs. 33.3%, 2-year LFS 42.7% vs. 33.3%。

　　結(jié)論：1、異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病，于緩解狀態(tài)下行第二次異基因造血干細(xì)胞移植療效確定且方案可行;2、首次移植后復(fù)發(fā)時(shí)間影響第二次異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)后，移植后6月內(nèi)復(fù)發(fā)患者的生存率顯著低于6月后復(fù)發(fā)患者;3、CART治療可以使更多的移植后復(fù)發(fā)患者再次獲得完全緩解，尤其是MRD陰性的機(jī)會(huì)更高，從而獲得第二次異基因造血干細(xì)胞移植的機(jī)會(huì);4、第二次造血干細(xì)胞移植后早期并發(fā)癥發(fā)生以病毒性疾病為主;5、第二次異基因造血干細(xì)胞移植后主要死亡原因?yàn)榉菑?fù)發(fā)相關(guān)死亡，病毒性疾病為主。

　　EBMT 墻報(bào)展示03

　　陸道培醫(yī)院骨髓移植科魏志杰主任為第一作者，題為“A Monocentric Clinical Observation of Haploid Transplantation in 22 Patients with Acute Megakaryocytic Leukemia”(22例單中心急性巨核細(xì)胞白血病的單倍體移植臨床療效觀察，摘要號(hào)：B067)

　　背景：急性巨核細(xì)胞性白血病(AMKL)占兒童AML的比例約10%，占成人AML的1%。雖然伴有Down綜合征的AMKL預(yù)后良好，但non-DS-AMKL預(yù)后極差，3年生存率小于40%。

　　方法：從2015年8月到2019年11月，隨訪(fǎng)時(shí)間6月(3-40月)，共總結(jié)了22例AMKL，其中男13例，女9例，伴有Down綜合征3例，其他均為non-Down-AMKL，中位年齡2歲(1-9歲)，染色體異常16例，移植前骨髓白血病狀態(tài)：CR1 15例，PR2例，NR5例。單倍體移植19例(其中1例為第3次移植)，全相合3例(其中非血緣2例)。預(yù)處理方案BU/CY/ATG 22例+馬法蘭20例，GVHD預(yù)防CSA+MMF+sMTX，回輸MNC 19.81×108/kg(10.7-26.27×108/kg)，CD34 11.25×106/kg(4.05-22.44×106/kg)，CD3 4.62×108/kg(2.11-11.29×108/kg)。

　　結(jié)果：全部植活，白細(xì)胞植活+13天(9-19天)，血小板植活+9天(4-31天)，+1個(gè)月評(píng)估骨髓，均為100%完全供者型，復(fù)發(fā)5例，死亡7例，死亡原因(GVHD相關(guān)3例，復(fù)發(fā)相關(guān)4例)，I-IV度aGVHD發(fā)生率63.63%，III-IV度aGVHD發(fā)生率18.18%，cGVHD發(fā)生率40.9%，膀胱炎發(fā)生率13.63%，感染發(fā)生率18.18%�？傮w生存率68.2%，CR患者的OS為86.7%，PR患者的OS為50%，NR患者的OS為20%，(P=0.004)。

　　結(jié)論：對(duì)于高危AMKL，單純化療長(zhǎng)期預(yù)后差，單倍體造血干細(xì)胞移植可明顯改善預(yù)后。

　　EBMT 墻報(bào)展示04

　　陸道培醫(yī)院骨髓移植科魏志杰主任為第一作者，題為“Clinical Efficacy of Haploid Transplantation with Bu/Cy/Mel Conditioning Scheme to Improve 68 Cases of Unicentric Refractory or Relapsed Acute Myeloid Leukemia”(應(yīng)用Bu/Cy/Mel預(yù)處理方案的單倍體移植提高單中心68例難治、復(fù)發(fā)急性髓系白血病的臨床療效，摘要號(hào)：A200)。

　　背景：難治復(fù)發(fā)白血病的化療效果極差，長(zhǎng)期生存率低，目前僅異基因造血干細(xì)胞移植可根治，本研究通過(guò)改良Bu/Cy/Mel方案，單中心隨訪(fǎng)68例難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病的單倍體造血干細(xì)胞移植療效分析。

　　方法：從2015年3月至2019年11月，共統(tǒng)計(jì)在我院(河北燕達(dá)陸道培)連續(xù)治療的68例病人，其中44例為兒童(≤14歲)AML，成人AML 24例。男：女=45：23，中位年齡：8.5歲(1-63歲)，其中AMKL(AML-M7)16例，AML-M5的病人第3次移植1例。移植前狀態(tài)：CR1 42例，CR2/CR3/CR4 6例，PR 4例，NR 16例，其中PR及NR患者的移植前白血病細(xì)胞比例的中位數(shù)：9.95%(1.2-92.32%)，移植類(lèi)型：68例均為單倍體移植，供者干細(xì)胞來(lái)源：父母54例，兄弟5例，子女9例，供患者HLA配型：HLA 5/10 55例，HLA 6/10 13例，干細(xì)胞來(lái)源均是：BM+PBSC，輸注MNC數(shù)：15.44×108/kg，CD34+細(xì)胞數(shù)8.73×106/kg，CD3+細(xì)胞數(shù)3.17×108/kg，預(yù)處理方案：Bu/Cy/Mel 68例。GVHD預(yù)防：CsA+MMF+sMTX，ATG-F(即復(fù)寧)總量7.5mg/kg。

　　結(jié)果：中位隨訪(fǎng)時(shí)間8月(3-47月)，移植后早期死亡2例，分別死于移植后+6d，+8d，其余66例均完全植入，白細(xì)胞植活中位天數(shù)14天(10-25天)，血小板植活中位天數(shù)11天(4-51天)，總體生存率OS 77.9%，CR1 95.2%，CR2/CR3/CR4 66.7%，PR 50%，NR 43.8%。死亡15例，4例死于感染，4例死于GVHD，7例死于復(fù)發(fā)(1例PR、6例NR患者)。II-IV度aGVHD 30.8%，III-IV度aGVHD 19.1%，cGVHD發(fā)生率44.1%，出血性膀胱炎發(fā)生率23.5%，CMV血癥發(fā)生率27.9%，EBV血癥發(fā)生率4.4%，感染發(fā)生率36.7%。

　　結(jié)論：應(yīng)用改良Bu/Cy/Mel預(yù)處理方案不增加預(yù)處理相關(guān)死亡，明顯提高單倍體移植的療效，提高難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者的長(zhǎng)期生存率，對(duì)于難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病是一個(gè)可行的方案，但需要長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的多中心大樣本臨床研究。

　　EBMT 墻報(bào)展示05

　　陸道培醫(yī)院骨髓移植科熊敏主任團(tuán)隊(duì)，題為“Effect of Single Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation on Children Aplastic Anemia”(單份臍血造血干細(xì)胞移植治療兒童再生障礙性貧血的療效，摘要號(hào)：A062)。

　　目的：闡明預(yù)處理方案為Bu/Flu/Cy/ATG的單份臍血造血干細(xì)胞移植治療兒童再生障礙性貧血的安全性和療效。

　　方法：回顧性分析2017年6月至2019年8月期間在我院接受單份臍血造血干細(xì)胞移植治療的31例患者(再生障礙性貧血21例，SAA 9例，范可尼貧血1例)。中位年齡為4歲(1.5-16歲)。男女比例為21:10。從診斷到移植的中位病程時(shí)間8個(gè)月(1-108月)。預(yù)處理方案為：Bu(0.8mg-1.2mg/Kg Q6h×2d) +環(huán)磷酰胺(500mg/m2×4d) +Flu(30mg/m2×4d) +ATG(總劑量7.5mg/kg 分4天)。供受者為HLA 4-6/6相合;回輸單個(gè)核細(xì)胞數(shù)為6.17×107/Kg(2.74-16.8×107/Kg)，CD34+細(xì)胞數(shù)為1.69×105/Kg(0.15-8.6×105/Kg )。使用CsA或他克莫司預(yù)防GVHD。

　　結(jié)果：31例患者均可耐受預(yù)處理。中性粒細(xì)胞植入中位時(shí)間為15天(12-23天);血小板植入中位時(shí)間為29天(11-120天)。移植后+28天檢測(cè)骨髓嵌合率及外周血CD3+、CD56+嵌合率，2例原發(fā)植入失敗(行單倍體二次移植后植入成功)，總植入率為93.5%。隨訪(fǎng)8月(2-30月)，2例混合嵌合，但血象正常;CMV血癥和/或EB病毒血癥發(fā)生率為77.4%;有8例發(fā)生II-IV度aGVHD，發(fā)生率為25.8%;1例因EB病毒病死亡，1例因aGVHD死亡，其余患者均生存，總體生存(OS)為93.5%。

　　結(jié)論：預(yù)處理方案為Bu/Flu/Cy/ATG的單份臍血造血干細(xì)胞移植治療再生障礙性貧血，植入率及總生存率均較高，安全性及療效較好。

　　EBMT 墻報(bào)展示05

　　陸道培醫(yī)院骨髓移植科主治醫(yī)師馬薇為第一作者，題為“The Results of MLL-AF6 Fusion Gene Positive Acute Leukemia Treated by Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Remission State are Encouraging”(急性白血病伴有MLL-AF6融合基因陽(yáng)性是預(yù)后的不利因素，摘要號(hào)：A034)。

　　回顧性分析我院自2012年5月至2019年9月間，MLL-AF6融合基因陽(yáng)性的急性白血病患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后。23例患者接受了異基因造血干細(xì)胞移植。5年OS及DFS分別為52.2%、52%。CR1-2、NR狀態(tài)下異基因造血干細(xì)胞移植5年OS分別為75%，25%(p=0.005)。移植組和化療組OS分別為52.2%，25%(p=0.237)。本研究顯示，MLL-AF6的急性白血病對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)差，預(yù)后不良，需及早在緩解狀態(tài)下進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。

　　EBMT 墻報(bào)展示07

　　陸道培醫(yī)院主管檢驗(yàn)技師陳曼為第一作者，題為“Minimal Residual Diseases Detection by Multicolor Flow Cytometry Can Evaluate Prognosis of CD19-CAR-T Bridging to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in B Cell Acute Lymphoblastic Leukaemia”(多色流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)微小殘留病變可以有效評(píng)價(jià)B-ALL患者CD19-CAR-T治療橋接異基因移植患者的療效及判斷預(yù)后，摘要號(hào)：B247)

　　目的：探討cCD79a抗體設(shè)門(mén)多色流式細(xì)胞術(shù)(FCM)在檢測(cè)難治、復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病(R/R B-ALL)微小殘留病變(MRD)中的有效性，并研究其在CD19嵌合抗原受體T(CD19-CAR-T)細(xì)胞輸注后橋接異基因移植(allo-HSCT)過(guò)程中的監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷價(jià)值。

　　方法：對(duì)2016年6月~2017年5月于我院經(jīng)CD19-CAR-T細(xì)胞輸注后橋接移植的59例患者，使用新方案進(jìn)行骨髓MRD監(jiān)測(cè)，男33人，女26人，中位年齡10歲(2~51歲)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間24m(1~30m)。生存曲線(xiàn)OS 采用Kaplan-Merier分析方法。分組病例預(yù)后影響因素采用 Pearson檢驗(yàn)、Fisher的確切概率法等分析。移植后復(fù)發(fā)患者不同移植前MRD狀態(tài)分組的預(yù)后和移植后復(fù)發(fā)天數(shù)的相關(guān)性采用方差同質(zhì)性檢驗(yàn)分析。以上均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　結(jié)果：59例患者CAR-T治療后51例MRD陰性-CR狀態(tài)下進(jìn)行移植，8例患者M(jìn)RD陽(yáng)性，CAR-T治療后MRD陰性率86.44%。中位隨訪(fǎng)24個(gè)月(17~30月)，MRD陰性橋接移植組42/51例(82.35%)MRD陰性CR狀態(tài)存活;8/51(15.69%)例患者移植后死亡，其中3/51(5.88%)例患者死于移植后復(fù)發(fā)，5/51例 (9.80%) 死于移植相關(guān)并發(fā)癥。1/51例(1.96%)患者失訪(fǎng)。MRD陽(yáng)性移植組，4/8例患者(50%)移植后檢測(cè)MRD持續(xù)陽(yáng)性，均死于復(fù)發(fā);3/8患者(37.5%)持續(xù)MRD陰性CR期，緩解超過(guò)24個(gè)月，1/8例患者(12.5%)失訪(fǎng)。CAR-T輸注后MRD狀態(tài)與橋接移植后生存率有顯著性差異(P=0.0123)。移植后MRD陽(yáng)性率15.25%(9/59), MRD陰性移植組和陽(yáng)性移植組分別為5例和4例，復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率11.86%(7/59)，MRD陰性移植組和陽(yáng)性移植組分別為3例和4例，前者有2例MRD陽(yáng)性治療后MRD陰性持續(xù)到隨訪(fǎng)結(jié)束(24m)。經(jīng)單因素卡方檢驗(yàn)分析，CD19-CAR-T后移植前以及移植后FCM-MRD均與移植預(yù)后有強(qiáng)相關(guān)性(分別為P<0.0001，P=0.000)。經(jīng)Fisher精確檢驗(yàn)分析CAR-T后移植前FCM-MRD(P=0.005)和移植后的FCM-MRD(P=0.000)與患者預(yù)后顯著性相關(guān)。性別、年齡、患者橋接移植時(shí)間與預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)(P=0.053)。MRD陽(yáng)性移植組中位時(shí)間移植后61.5d(40d~84d)復(fù)發(fā)，MRD陰性移植組中位時(shí)間移植后4m(3~15m)復(fù)發(fā)。

　　結(jié)論：使用胞漿CD79a圈門(mén)的新型多參數(shù)流式分析MRD的技術(shù)是一項(xiàng)可靠的評(píng)估預(yù)后，監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)并能夠指導(dǎo)治療方案的技術(shù)手段，以此為依據(jù)的多色流式細(xì)胞術(shù)MRD檢測(cè)表明，CD19-CART后MRD結(jié)果與移植預(yù)后明顯相關(guān)。

　　EBMT年會(huì)是血液病治療領(lǐng)域最具影響力的國(guó)際會(huì)議之一，會(huì)議涵蓋與造血干細(xì)胞移植和細(xì)胞治療研究相關(guān)方面的發(fā)展，旨在讓參與臨床骨髓移植的專(zhuān)家學(xué)者和醫(yī)生分享經(jīng)驗(yàn)并開(kāi)展合作研究。陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)和全球的血液病專(zhuān)家同仁一道，克服疫情影響，開(kāi)展學(xué)術(shù)交流，繼續(xù)在國(guó)際舞臺(tái)上唱響中國(guó)之聲。