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　　近日，衛(wèi)材株式會(huì)社(總部：東京，CEO：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”)宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)受理其自主研發(fā)的抗癲癇藥物(AED)Fycompa®(商品名：衛(wèi)克泰®，通用名：吡侖帕奈)單藥治療4歲及以上患者的兒科部分性癲癇發(fā)作適應(yīng)癥的新藥補(bǔ)充申請(qǐng)。

　　關(guān)于單藥治療部分性癲癇發(fā)作的申報(bào)資料是基于多項(xiàng)全球聯(lián)合治療臨床研究(研究304、305、306和335)中評(píng)估單藥治療的安全性和有效性的亞組分析，這些研究在美國、歐洲和中國的12歲及以上部分性癲癇發(fā)作(伴或不伴繼發(fā)性全面性癲癇發(fā)作)患者中進(jìn)行。此外，在日本和韓國的12歲至74歲未經(jīng)治療的部分性癲癇發(fā)作(伴或不伴繼發(fā)性全面性癲癇發(fā)作)患者中進(jìn)行的一項(xiàng)III期臨床研究(FREEDOM/研究342)的結(jié)果作為補(bǔ)充安全性和有效性數(shù)據(jù)提交。

　　關(guān)于兒科部分性癲癇發(fā)作患者的申報(bào)資料是基于一項(xiàng)Fycompa III期臨床研究(研究311)的結(jié)果，該研究在全球范圍內(nèi)使用Fycompa對(duì)部分性癲癇發(fā)作或原發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作性癲癇控制不佳的兒科患者(年齡4至12歲以下)進(jìn)行輔助治療。

　　在中國大約有900萬癲癇患者，盡管任何年齡均可能發(fā)病，但最常見的是18歲及以下兒童和青少年以及老年人。由于約30%的癲癇患者無法用目前的AEDs1來控制其癲癇發(fā)作，這是一種醫(yī)療需求顯著未得到滿足的疾病。

　　Fycompa是由衛(wèi)材筑波研究實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的一種新型抗癲癇藥物，每日服用一次。該藥物是一種高選擇性、非競爭性的AMPA受體拮抗劑，通過靶向突觸后膜上AMPA受體處的谷氨酸鹽活性，減少與癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)元的過度興奮。Fycompa已在中國獲批作為12歲及以上癲癇患者的部分性癲癇發(fā)作(伴或不伴繼發(fā)性全面性癲癇發(fā)作)的輔助治療。

　　衛(wèi)材認(rèn)為包括癲癇在內(nèi)的神經(jīng)學(xué)是一個(gè)重點(diǎn)治療領(lǐng)域。隨著關(guān)于Fycompa的補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)谥袊�獲得受理，衛(wèi)材繼續(xù)追尋其使命，為全世界更多的癲癇患者提供有效的癲癇治療方法。衛(wèi)材致力于滿足癲癇患者及其家人的各種需求，并為其提供更多福利。

　　[編者注]

　　1. 關(guān)于Fycompa(通用名：吡侖帕奈)

　　Fycompa是由衛(wèi)材獨(dú)家研發(fā)的一種新型抗癲癇藥物。癲癇發(fā)作是由神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸介導(dǎo)的，該藥物是一種高選擇性、非競爭性的AMPA受體拮抗劑，通過靶向突觸后膜上AMPA受體處的谷氨酸鹽活性，減少與癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)元的過度興奮。Fycompa制劑現(xiàn)已上市銷售，每日一次，睡前口服。日本已批準(zhǔn)片劑和細(xì)顆粒制劑。該藥的口服混懸劑和片劑已在美國和歐洲獲得批準(zhǔn)。

　　目前，F(xiàn)ycompa已在70多個(gè)國家和地區(qū)，包括日本、美國、中國、以及歐洲和亞洲的其他國家，作為12歲及以上癲癇患者的部分性癲癇發(fā)作(伴或不伴繼發(fā)性全面性癲癇發(fā)作)的輔助治療。此外，F(xiàn)ycompa已被美國、日本、歐洲和亞洲等65多個(gè)國家批準(zhǔn)作為12歲及以上癲癇患者的原發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作性癲癇的輔助治療。在日本和美國，F(xiàn)ycompa獲批用于單藥治療和輔助治療4歲及以上癲癇患者的部分性癲癇發(fā)作(伴或不伴繼發(fā)性全面性癲癇發(fā)作)。迄今為止，F(xiàn)ycompa已被廣泛應(yīng)用于治療全球超過300,000名患者(所有適應(yīng)癥合計(jì))。衛(wèi)材正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行一項(xiàng)III期臨床研究(研究338)，意在將該藥用于治療與林-戈(Lennox-Gastaut)綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作。此外，衛(wèi)材注射制劑的開發(fā)也在進(jìn)行中。

　　2. 關(guān)于在中國提交的Fycompa單藥治療部分性癲癇發(fā)作的追加申報(bào)資料所依據(jù)的III期臨床研究

　　中國Fycompa單藥治療的額外申報(bào)資料是基于在日本、中國和韓國進(jìn)行的III期臨床研究(研究335[2])的結(jié)果，以及在全球(包括美國、歐洲和中國)進(jìn)行的三項(xiàng)III期臨床研究(研究304[3]、305[4]和306[5])的結(jié)果。

　　研究335主要評(píng)價(jià)Fycompa在亞洲地區(qū)患者中的有效性和安全性。此外，研究304和305包括三個(gè)組(安慰劑、Fycompa 8 mg和12 mg)，并將評(píng)價(jià)擴(kuò)展的劑量范圍。研究306的關(guān)鍵目標(biāo)是確定最小有效劑量，包括四個(gè)治療組(安慰劑組、Fycompa 2 mg、4 mg和8 mg組)。

　　這些研究均為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究，受試者為診斷為部分性癲癇發(fā)作的12歲及以上患者，接受1至最多3種抗癲癇藥物。研究335的主要終點(diǎn)是癲癇發(fā)作頻率的百分比變化。歐洲獲批的研究304、305和306的主要終點(diǎn)是50%緩解率(與隨機(jī)化前相比，癲癇發(fā)作頻率降低50%或以上的患者百分比)，而在美國獲批的主要終點(diǎn)是癲癇發(fā)作頻率的百分比變化。具體來說，結(jié)果表明：

　　1) 研究335

　　4、8和12 mg Fycompa/天組的癲癇發(fā)作頻率變化百分比分別為-17.3%(p=0.223)、-29.0%(p=0.0003)、-38.0%(p<0.00001)，而安慰劑組為-10.8%。

　　最常見的3種不良事件為頭暈、嗜睡和鼻咽炎。

　　2) 研究304

　　8 mg和12 mg Fycompa/天組的50%緩解率分別為37.6%(p=0.0760)和36.1%(p=0.0914)，而安慰劑組為26.4%。

　　8 mg和12 mg Fycompa/天組的癲癇發(fā)作頻率變化百分比分別為-26.3%(p=0.0261)和-34.5%(p=0.0158)，而安慰劑組為-21.0%。

　　最常見的6種不良事件為頭暈、嗜睡、易激惹、頭痛、跌倒和共濟(jì)失調(diào)。

　　3) 研究305

　　8 mg和12 mg Fycompa/天組的50%緩解率分別為33.3%(p=0.0018)和33.9%(p=0.0006)，而安慰劑組為14.7%。

　　8 mg和12 mg Fycompa/天組的癲癇發(fā)作頻率變化百分比分別為-30.5%(p=0.0008)和-17.6%(p=0.0105)，而安慰劑組為-9.7%。

　　最常見的4種不良事件為頭暈、疲乏、頭痛和嗜睡。

　　4) 研究306

　　2、4和8 mg Fycompa/天組的50%緩解率分別為20.6%(p=0.4863)、28.5%(p=0.0132)和34.9%(p=0.0003)，而安慰劑組為17.9%。

　　2、4和8 mg Fycompa/天組的癲癇發(fā)作頻率變化百分比分別為-13.6%(p=0.4197)、-23.3%(p=0.0026)和-30.8%(p<0.0001)，而安慰劑組為-10.7%。

　　最常見的3種不良事件為頭暈、頭痛和嗜睡。

　　3. 關(guān)于FREEDOM(研究342)[6]

　　FREEDOM(研究342)是一項(xiàng)在日本和韓國開展的評(píng)價(jià)Fycompa單藥治療對(duì)12-74歲未經(jīng)治療的部分性癲癇發(fā)作伴或不伴繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作患者的有效性和安全性的非對(duì)照、開放性、III期臨床研究。睡前口服最多4 mg Fycompa，每日一次(如果發(fā)生驚厥發(fā)作，可上調(diào)至8 mg)。本研究包含一個(gè)治療期和一個(gè)延長期，其中治療期包括6周的滴定期和26周的維持期(如果從4 mg劑量上調(diào)至8 mg，則滴定期為4周，維持期為26周)。在本研究中，89例患者接受Fycompa單藥治療，其中73例接受4 mg劑量的患者在治療期間未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，該比例超過了有效性標(biāo)準(zhǔn)*，符合主要終點(diǎn)。此外，中期結(jié)果表明，接受4 mg和8 mg的患者的合并比例也超過了有效性標(biāo)準(zhǔn)。本研究中觀察到的最常見不良事件(發(fā)生率≥10%)為頭暈、嗜睡、鼻咽炎和頭痛，這與Fycompa迄今為止的安全性特征一致。

　　*本研究中73例可評(píng)價(jià)患者的有效性標(biāo)準(zhǔn)為52.1%或更高比例的患者達(dá)到無癲癇發(fā)作，該標(biāo)準(zhǔn)主要是根據(jù)其他AED單藥治療研究的結(jié)果設(shè)定。

　　4. 關(guān)于研究311[7]

　　研究311是一項(xiàng)全球性(美國、歐洲、日本、韓國)開放性III期臨床研究，評(píng)估Fycompa口服混懸液作為輔助治療藥物給藥時(shí)用于180名4歲至12歲以下部分性癲癇發(fā)作或原發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作控制不佳的兒童癲癇患者的安全性、耐受性和暴露療效關(guān)系。這項(xiàng)研究包含一個(gè)治療期(包括長達(dá)11周的滴定期和長達(dá)12周的維持期)以及一個(gè)延長期。在這項(xiàng)研究中，每日睡前口服一次2~16mg Fycompa。主要終點(diǎn)是安全性和耐受性。療效與對(duì)12歲及以上患者觀察到的相似。在這項(xiàng)研究中觀察到的最常見的不良事件(發(fā)生率為10%或更高)是嗜睡、鼻咽炎、發(fā)熱、嘔吐、頭暈、流行性感冒、以及易怒，這與迄今為止Fycompa的安全特性一致。

　　5. 關(guān)于癲癇

　　癲癇在中國影響了大約900萬人，在日本影響了大約100萬人，在美國影響了大約340萬人，在歐洲影響了大約600萬人，在全世界影響了大約6000萬人。由于約30%的癲癇患者無法用目前的AEDs[1]來控制其癲癇發(fā)作，這是一種醫(yī)療需求顯著未得到滿足的疾病。

　　癲癇大致按發(fā)作類型分類，部分性癲癇發(fā)作約占癲癇病例的60%，全身性癲癇發(fā)作約占40%。在部分性癲癇發(fā)作中，異常放電干擾發(fā)生在大腦的有限區(qū)域，并可能隨后擴(kuò)散到整個(gè)大腦，成為全身性癲癇發(fā)作(稱為繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作)。在全身性癲癇發(fā)作中，異常放電干擾發(fā)生在整個(gè)大腦，隨后可能出現(xiàn)意識(shí)喪失或全身出現(xiàn)軀體癥狀。

　　[1] “癲癇和癲癇發(fā)作：研究期望。什么是癲癇?”國立神經(jīng)病學(xué)與中風(fēng)研究所，2016年5月24日訪問，http://www.ninds.nih.gov/disorders/epilepsy/detail epilepsy.htm#230253109

　　[2] Nishida T, et al. 吡侖帕奈輔助治療部分性癲癇發(fā)作：亞太地區(qū)隨機(jī)化III期研究。 Acta Neurol Scand. 2018年;第137期，第392-399頁。

　　[3] French JA, et al. 吡侖帕奈輔助治療難治性部分性癲癇發(fā)作：隨機(jī)化III期研究304。Neurology. 2012年;第79期，第589-596頁。

　　[4] French JA, et al. 評(píng)估吡侖帕奈輔助治療難治性部分性癲癇發(fā)作患者：全球隨機(jī)化III期研究305的結(jié)果。Epilepsia. 2013年;第54期，第117-125頁。

　　[5] Krauss GL, et al. 隨機(jī)化III期研究306：吡侖帕奈輔助治療難治性部分性癲癇發(fā)作。Neurology. 2012年;第78期，第1408-1415頁。

　　[6] Yamamoto, Takamichi et al. 吡侖帕奈單藥治療新診斷的局灶性癲癇發(fā)作或緩解期后的癲癇復(fù)發(fā)的有效性和安全性：開放性研究342(FREEDOM研究)。Epilepsia. 2020年;第5期，第274-284頁。

　　[7] Fogarasi, Andras et al. 開放性研究-旨在研究輔助治療藥物吡侖帕奈用于兒童(4歲至<12歲)局灶性癲癇發(fā)作或全身強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作的安全性和有效性。Epilepsia. 2020年;第61期，第125-137頁。