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　　9月8日至14日，一年一度的肺癌領(lǐng)域?qū)W術(shù)盛會(huì) -- 第22屆世界肺癌大會(huì)(WCLC)以虛擬會(huì)議形式隆重召開(kāi)，君實(shí)生物特瑞普利單抗攜三項(xiàng)最新研究成果亮相。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授以口頭匯報(bào)(Mini Oral，編號(hào)：MA13.08)形式首次發(fā)布特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的III期關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究(CHOICE-01研究)的期中分析結(jié)果。同時(shí)，特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療新輔助治療初治潛在可切除的IIIA-IIIB期NSCLC患者的初步研究成果，以及特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和含鉑化療治療初治晚期肺肉瘤樣癌(PSC)患者的研究設(shè)計(jì)也分別以壁報(bào)(Poster，編號(hào)：P15.02，P14.06)形式進(jìn)行展示。君實(shí)生物特瑞普利單抗在肺癌領(lǐng)域的多層次布局逐漸進(jìn)入收獲季。

　　首個(gè)肺癌三期研究結(jié)果公布，可同時(shí)治療NSCLC鱗癌非鱗癌患者

　　肺癌是目前全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)，2020年中國(guó)的肺癌病例數(shù)占新發(fā)癌癥病例數(shù)的17.9%(81.6萬(wàn))，癌癥死亡病例數(shù)的23.8%(71.5萬(wàn))[2]。NSCLC為肺癌的主要亞型，約占所有病例的85%[3]，其中，約70%的NSCLC患者確診時(shí)已是無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病[4]。現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外研究表明，抗PD-(L)1單藥或聯(lián)合化療有望成為一線非小細(xì)胞肺癌的新標(biāo)準(zhǔn)治療。

　　CHOICE-01研究是國(guó)內(nèi)首個(gè)在一個(gè)研究中同時(shí)納入晚期鱗癌和非鱗癌NSCLC兩種組織學(xué)類(lèi)型患者中，將抗PD-1單抗聯(lián)合化療作為一線治療的大型、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心III期臨床研究(NCT03856411)。此次CHOICE-01研究在WCLC上發(fā)布的期中分析結(jié)果也是特瑞普利單抗在肺癌領(lǐng)域的首個(gè)關(guān)鍵注冊(cè)臨床數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，與單純化療方案相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并在總生存期(OS)方面觀察到了獲益趨勢(shì)。

　　CHOICE-01研究共納入465例無(wú)EGFR/ALK驅(qū)動(dòng)基因突變的初治晚期NSCLC患者，包括220例鱗癌患者(47%)和245例非鱗癌患者(53%)，超過(guò)80%的患者在加入研究還未用藥時(shí)確診為IV期。截至2020年11月17日，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組(n=309)與安慰劑聯(lián)合化療組(n=156)的中位PFS為8.3個(gè)月和5.6個(gè)月(HR=0.58，[95%CI：0.44-0.77]，p=0.0001)，特瑞普利單抗組的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了42%，且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)和組織類(lèi)型如何均可獲益(鱗癌：45%，非鱗癌：41%)。32.6%的患者在1年內(nèi)未發(fā)生疾病進(jìn)展，獲益比例是安慰劑組的2倍以上。

　　同時(shí)，截至2021年3月，OS數(shù)據(jù)仍未成熟，但已經(jīng)觀察到特瑞普利單抗組有生存獲益趨勢(shì)，預(yù)估中位OS為21.0個(gè)月 vs. 16.0個(gè)月。

　　在抗腫瘤活性方面，特瑞普利單抗組和安慰劑組的客觀緩解率(ORR)為63.4% vs. 41.7%(p<0.0001)，緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)為8.3個(gè)月 vs. 4.2個(gè)月。安全性方面，最常見(jiàn)的治療期間不良事件(TEAEs)大多為1~2級(jí)，特瑞普利單抗組和安慰劑組3級(jí)及以上TEAE發(fā)生率相似，未觀察到新的安全信號(hào)。

　　“相較單純使用化療，在一線化療晚期NSCLC的治療中加入特瑞普利單抗顯示出了更優(yōu)的PFS，更高的ORR和更長(zhǎng)的DoR，且已觀察到明顯的OS獲益趨勢(shì)，期待后續(xù)數(shù)據(jù)將為特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為NSCLC一線治療選擇提供更有力的證明�！盋HOICE-01研究的主要研究者王潔教授表示，“更令我感到欣慰的是，CHOICE-01研究從方案設(shè)計(jì)到執(zhí)行，處處體現(xiàn)著研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)患者利益最大限度的保障和尊重。”

　　研發(fā)團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)在鱗癌患者中以白蛋白紫杉醇作為對(duì)照方案，相較紫杉醇的注射體驗(yàn)更好，給藥更為便利，有助于提升患者用藥的依從性。CHOICE-01研究的方案中還設(shè)置了“主動(dòng)交叉”，如安慰劑組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，研究者會(huì)允許其交叉接受特瑞普利單抗繼續(xù)接受治療。此外，研究入組和隨訪也正值新冠疫情嚴(yán)重的時(shí)期，研發(fā)團(tuán)隊(duì)在防疫保護(hù)、交通出行、入院治療等方面竭盡全力，確保入組患者都能獲得及時(shí)的治療。

　　君實(shí)生物首席醫(yī)學(xué)官Patricia Keegan博士表示：“CHOICE-01是特瑞普利單抗的4項(xiàng)肺癌關(guān)鍵注冊(cè)臨床中最先發(fā)布數(shù)據(jù)的研究。它的積極成果對(duì)于特瑞普利單抗后續(xù)在肺癌領(lǐng)域的表現(xiàn)是個(gè)好的開(kāi)始。肺癌是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)，也是致死率最高的腫瘤類(lèi)型。因此，在目前的標(biāo)準(zhǔn)治療化療之外，我們必須開(kāi)發(fā)更多互補(bǔ)的治療手段，以期改善此類(lèi)致命性疾病確診患者的境遇，維持他們的生活質(zhì)量，并力爭(zhēng)提升他們的生存獲益。我們將與合作伙伴Coherus以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行密切溝通，盡快將這項(xiàng)新療法帶給患者。”

　　CHOICE-01研究的PFS最終分析，以及進(jìn)一步的OS分析將在今年晚些時(shí)候進(jìn)行。君實(shí)生物與合作伙伴Coherus計(jì)劃與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局討論推進(jìn)相關(guān)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)工作。

　　特瑞普利單抗在NSCLC新輔助治療和肺肉瘤樣癌領(lǐng)域的探索令人期待

　　PD-1/PD-L1抑制劑作為新輔助治療在IB-IIIA期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。湖南省腫瘤醫(yī)院的楊農(nóng)教授和張永昌教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)II期單臂試驗(yàn)，旨在探索特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療作為新輔助治療在初治潛在可切除IIIA-IIIB期NSCLC患者中的抗腫瘤活性、安全性和可行性(NCT04144608)。初步研究結(jié)果顯示出良好的臨床療效和耐受性，R0切除率達(dá)到83.3%(15/18)，主要病理緩解率(MPR)為53.3%，病理完全緩解率(pCR)為40.0%，有望轉(zhuǎn)變?yōu)榇祟?lèi)患者的治療策略。

　　該研究成果在本屆WCLC上進(jìn)行了壁報(bào)(編號(hào)：P15.02)展示，進(jìn)一步充實(shí)了特瑞普利單抗在NSCLC新輔助治療領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前，特瑞普利單抗已率先針對(duì)肺癌在內(nèi)的多個(gè)瘤種布局了一系列圍手術(shù)期的輔助/新輔助治療研究，進(jìn)展在國(guó)內(nèi)位于前列。

　　特瑞普利單抗另一項(xiàng)壁報(bào)(編號(hào)：P14.06)展示了四川省腫瘤醫(yī)院的李娟教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)開(kāi)放性、多中心、單臂II期臨床試驗(yàn)(NCT04725448)研究設(shè)計(jì)。該研究旨在評(píng)估特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和含鉑化療在初治晚期肺肉瘤樣癌(PSC)患者中的有效性和安全性。PSC是NSCLC的一種罕見(jiàn)類(lèi)型，目前臨床最佳治療策略尚未明確，但其腫瘤突變負(fù)荷(TMB)較高，且與其他類(lèi)型的NSCLC相比，PD-L1的表達(dá)更普遍，預(yù)示免疫治療可能對(duì)PSC治療頗有前景，特瑞普利單抗在NSCLC多種細(xì)分領(lǐng)域的突破值得期待。

　　[1] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf

　　[2] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

　　[3] Rosell R, Karachaliou N. Large-scale screening for somatic mutations in lung cancer. Lancet, 2016, 387(10026): 1354-1356. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01125-3

　　[4] Molina JR, et al. Mayo Clin. Proc. 2008; 83(5), 584–594.