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　　9月13日，勃林格殷格翰旗下MDM2-p53拮抗劑brigimadlin(BI 907828)Brightline-2試驗(yàn)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE,NMPA)臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，該試驗(yàn)是一項(xiàng)brigimadlin治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性、MDM2擴(kuò)增、TP53野生型膽道腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌或其他選定實(shí)體瘤患者的IIa/IIb期、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心試驗(yàn)。這是勃林格殷格翰針對(duì)MDM2-p53拮抗劑在去分化脂肪肉瘤(DDLPS)的臨床研究之外，針對(duì)其他瘤種的全新探索。

　　直面膽道癌治療困境，brigimadlin開(kāi)發(fā)全新治療策略

　　膽道系統(tǒng)惡性腫瘤(BTC)是一類起源于膽道上皮細(xì)胞、惡性程度極高的腫瘤性疾病;BTC發(fā)病率較低，約占消化道惡性腫瘤的3%，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大肝膽惡性腫瘤[1]。絕大多數(shù)BTC患者在明確診斷時(shí)已進(jìn)入晚期階段而無(wú)法進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，未經(jīng)治療的中位總生存期(OS)為3～6個(gè)月，五年生存率為5%～10%[2]。目前，多種治療手段被運(yùn)用于晚期BTC患者的系統(tǒng)治療中，但療效大多欠佳，即便是采用吉西他濱、順鉑等一線標(biāo)準(zhǔn)用藥的晚期BTC患者中位OS仍不足10個(gè)月[3]。雖然隨著免疫治療的進(jìn)展，晚期BTC的生存困境有所改善，TOPAZ-1等研究顯示免疫治療聯(lián)合化療能夠改善BTC患者的總生存(OS)，但總體而言，其生存獲益仍然十分有限[4]，所以探索新的更有效的治療方式對(duì)BTC的治療仍十分重要。

　　隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)以及從分子層面對(duì)BTC的深入認(rèn)識(shí)，針對(duì)不同人群、不同亞型的BTC患者選擇特異性治療方案是未來(lái)治療方法的關(guān)鍵所在。約5%～8%的BTC患者中存在MDM2擴(kuò)增且TP53野生型。MDM2的擴(kuò)增可能驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生，并且實(shí)際上，臨床前以及新生成的臨床數(shù)據(jù)表明阻斷TP53野生型腫瘤中的MDM2可能是潛在的治療策略。除了BTC以外，MDM2擴(kuò)增還發(fā)生在胰腺導(dǎo)管腺癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌等多種實(shí)體瘤中，因此brigimadlin或能夠成為由MDM2-p53軸突變驅(qū)動(dòng)的癌癥患者的泛瘤種治療策略。

　　泛瘤種探索“大幕拉起”，bridimadlin有望提供精準(zhǔn)治療

　　MDM2-p53拮抗劑brigimadlin是一種新型小分子，可抑制TP53與其負(fù)調(diào)控物MDM2之間的相互作用。抑制這種蛋白-蛋白相互作用可使TP53穩(wěn)定繼以誘導(dǎo)目標(biāo)基因，從而導(dǎo)致具有TP53野生型狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期停滯或凋亡�！　�

　　BI 907828的作用機(jī)制

　　此前兩個(gè)I期研究(1403-0001,1403-0002)探索了brigimadlin±ezabenlimab(BI-754091，PD-1抑制劑)的初步療效，brigimadlin在選定的TP53野生型晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中顯示出抗腫瘤活性。其中6例晚期BTC患者接受brigimadlin單藥治療(1403-0001)，4例BTC患者接受ezabenlimab(BI-754091)，PD-1抑制劑)聯(lián)合治療(1403-0002)，2/6例患者(1403-0001)和3/4例患者(1403-0002)達(dá)到部分緩解，2/6例患者(1403-0001)和1/4例患者(1403-0002)達(dá)到疾病穩(wěn)定(最佳緩解)[5]。

　　隨著此次Brightline-2臨床試驗(yàn)的正式批準(zhǔn)，brigimadlin在包括BTC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤治療中的安全性和有效性將得到進(jìn)一步驗(yàn)證，brigimadlin或能成為MDM2-p53軸突變驅(qū)動(dòng)的癌癥患者的一種可行的治療選擇，為這部分人群提供更多的治療機(jī)會(huì)。與此同時(shí)，brigimadlin一線治療去分化脂肪肉瘤(DDLPS)Ⅱ/Ⅲ期全球多中心臨床試驗(yàn)Brightline-1試驗(yàn)正在積極開(kāi)展中，有望為這部分難治、罕見(jiàn)瘤種患者帶來(lái)全新希望。

　　勃林格殷格翰大中華區(qū)研發(fā)和醫(yī)學(xué)部高級(jí)副總裁張維博士表示：“MDM2-p53拮抗劑brigimadlin是勃林格殷格翰在腫瘤領(lǐng)域重點(diǎn)布局的在研產(chǎn)品之一, 很高興看到該產(chǎn)品在膽道腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌或其他選定實(shí)體瘤IIa/IIb期臨床試驗(yàn)在中國(guó)獲批。Brightline-2臨床試驗(yàn)的不斷推進(jìn)，標(biāo)志著brigimadlin有望變革由MDM2-p53軸突變驅(qū)動(dòng)的癌癥患者的治療。我們高度重視中國(guó)腫瘤患者的治療需求，將持續(xù)推進(jìn)‘中國(guó)關(guān)鍵(China Key)’項(xiàng)目，與全球‘零時(shí)差’開(kāi)展研發(fā)計(jì)劃與臨床試驗(yàn)，并不斷優(yōu)化腫瘤治療方式，努力開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法，為中國(guó)以及全球腫瘤患者提供更安全、高效、和精準(zhǔn)的創(chuàng)新療法�！�