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　　安全抗體ADG126通過精確掩蔽肽設(shè)計、靶向新型抗原表位及部分 CTLA-4 配體阻斷，相比伊匹木單抗(ipilimumab)表現(xiàn)出更強的抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC)，提高了臨床安全性和有效性

　　臨床數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可以給 MSS CRC患者生存帶來獲益及阻斷CTLA-4 對PD-1/PD-L1 通路的重要作用

　　此次發(fā)布的臨床海報入選SITC大會"Top100"

　　11月12日，天演藥業(yè)(以下簡稱"公司"或"天演")公布了11月6日至10日期間于美國休斯敦舉辦的第39屆美國癌癥免疫治療學(xué)會(SITC)年會上展示的最新數(shù)據(jù)。公司以海報形式介紹其抗 CTLA-4 SAFEbody® ADG126(Muzastotug)作為單一療法和與抗 PD-1 療法聯(lián)合治療的最新臨床數(shù)據(jù)，進一步驗證其顯著提高了治療指數(shù)(TI)。

　　"阻斷CTLA-4在激活免疫系統(tǒng)改善療效方面有著重要的作用，尤其是抗PD-1單一療法收效甚微的冷腫瘤和PD-L1 低表達或陰性的腫瘤患者，目前聯(lián)合CTLA-4 抑制劑已被證明可以激活 T 細(xì)胞，從而增強腫瘤免疫的療效。"希望之城(City of Hope Comprehensive Cancer Center)腫瘤內(nèi)科與治療研究系副教授、研究員Daneng Li醫(yī)學(xué)博士表示，" ADG126臨床數(shù)據(jù)證實，通過精準(zhǔn)掩蔽肽設(shè)計、靶向獨特抗原表位，可以實現(xiàn)靶向腫瘤組織內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)清除，顯著提高了治療指數(shù)。"

　　標(biāo)題為"解讀單一療法或與抗 PD-1 療法聯(lián)用Muzastotug(掩蔽型抗CTLA-4安全抗體SAFEbody® ADG126)相對于其未掩蔽形式抗體(ADG116)有效改善臨床治療指數(shù)(TI)" 的海報顯示，得益于臨床治療指數(shù)(TI)的提高，ADG126可實現(xiàn)更高劑量、更高頻率下的多次重復(fù)給藥，保持良好安全性的同時，最大化拓展抗腫瘤療效。對比掩蔽型ADG126安全抗體及其活性抗體ADG116的數(shù)據(jù)分析可見，相比伊匹木單抗(ipilimumab)，通過靶向獨特的抗原表位，ADG126能更高效激活T細(xì)胞，同時精確掩蔽肽的設(shè)計則能實現(xiàn)靶向腫瘤微環(huán)境，結(jié)合腫瘤內(nèi)CTLA-4高表達的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，通過增強的ADCC(抗體依賴性細(xì)胞毒作用)實現(xiàn)Treg清除 ，提高了臨床安全性和有效性。

　　海報亮點包括：

　　ADG126及其活性抗體(ADG116)的獨特表位具備跨物種交叉反應(yīng)，使同一抗體能夠在小鼠，猴子和人類研究中使用，并直接應(yīng)用相關(guān)參數(shù)用于群體藥代動力學(xué)(PK)建模。分析顯示掩蔽型ADG126可以實現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境內(nèi)達到更高的穩(wěn)態(tài)濃度，更持續(xù)性地結(jié)合腫瘤內(nèi)CTLA-4來增強ADCC效應(yīng)。

　　實現(xiàn)臨床前PK分析無縫轉(zhuǎn)換應(yīng)用到臨床PK數(shù)據(jù)分析，包括：

　　ADG126與伊匹木單抗在MC38小鼠(結(jié)腸癌模型)中進行頭對頭比較顯示，ADG126在10 mg/kg下單次給藥，腫瘤組織中活性抗體(即去除掩蔽的抗體)是伊匹木單抗1 mg/kg單次給藥的三倍，同時在外周血中活性藥物暴露濃度接近。

　　另一項分析顯示，在MC38小鼠模型中，與單次給藥相比，ADG126 在20 mg/kg劑量下連續(xù)給藥兩次，腫瘤組織中活性抗體PK和總抗體PK都有所增加，顯示ADG126在TME內(nèi)持續(xù)激活及積累。這進一步從PK角度揭示了安全抗體通過CTLA-4介導(dǎo)的腫瘤內(nèi)Treg耗竭的機制。

　　標(biāo)題為"Muzastotug(掩蔽型抗CTLA-4安全抗體SAFEbody® ADG126)與帕博利珠單抗(抗PD-1抗體)的聯(lián)合療法治療晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的Ib/II期多中心劑量爬坡與劑量拓展試驗"的海報，公布了一項正在進行中的臨床試驗新增隨訪數(shù)據(jù)，顯示ADG126與抗PD-1療法聯(lián)用治療最常見的結(jié)直腸癌類型MSS CRC時，展現(xiàn)出了同類最佳治療潛力。

　　之前公司于2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)大會上公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，ADG126在10 mg/kg 每6周一次或每3周一次劑量下聯(lián)合帕博利珠單抗(200mg 每3周一次)在MSS CRC患者中觀察到了令人鼓舞的療效，包括持久的疾病控制和早期生存獲益，同時在每3周一次給藥方案下觀察到劑量依賴性療效以及按照RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率。

　　此次2024年SITC年會上海報展示的最新研究結(jié)果包括：

　　相比于現(xiàn)有經(jīng)過 Fc 端優(yōu)化的較低劑量(1-2 mg/kg)抗CTLA-4抗體與抗PD-1聯(lián)用的臨床療法，ADG126 10 mg/kg與帕博利珠單抗聯(lián)用時，在MSS CRC患者中觀察到的主要治療相關(guān)不良事件(如腹瀉、結(jié)腸炎等)發(fā)生率更低。相關(guān)臨床藥代動力學(xué)研究(尤其是對外周血中ADG126活性抗體PK的監(jiān)測)證實了這款聯(lián)合療法的長期安全性。

　　對比3 級及以上的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率，ADG126 與帕博利珠單抗的聯(lián)合療法顯著低于當(dāng)前已獲批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療方案的歷史公開數(shù)據(jù)，且未發(fā)生 3 級或以上的結(jié)腸炎，而這類治療相關(guān)不良事件在以往其他抗 CTLA-4 療法中較為常見。

　　一名既往經(jīng)過兩線治療的患者，在接受 ADG126 與 帕博利珠單抗聯(lián)合治療后觀察到確認(rèn)的部分臨床緩解，其目標(biāo)病灶(基線為 50 毫米)縮小了 80%，同時其癌胚抗原(CEA)水平較基線降低幅度接近100%。針對不同患者個體的PK數(shù)據(jù)分析也體現(xiàn)了腫瘤縮小與藥物在外周血中暴露量之間的相關(guān)性。在接受了五個周期的治療后該患者出現(xiàn)了治療相關(guān)不良反應(yīng)事件，調(diào)整給藥劑量后繼續(xù)接受治療，后續(xù)觀察到超過 12 個月的持久臨床獲益。包括此例部分緩解在內(nèi)，在無肝轉(zhuǎn)移MSS CRC 患者(n=24)10 mg/kg每3周一次聯(lián)合用藥隊列中共報告了4例部分緩解。

　　ADG126在 10 mg/kg劑量下聯(lián)合帕博利珠單抗重復(fù)給藥，展現(xiàn)出令人鼓舞的劑量依賴性療效，同時觀察到的血漿中ADG126活性抗體暴露濃度也表明其能夠更多地在腫瘤微環(huán)境而非外周循環(huán)血液環(huán)境中被激活，保證了其良好耐受的安全性。數(shù)據(jù)彰顯了ADG126 具備抗 CTLA-4 藥物同類最佳潛力，也是繼續(xù)評估其作為潛在基石療法與其他藥物聯(lián)用的有力支持。

　　針對接受ADG126 10 mg/kg劑量與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的MSS CRC患者，隨訪仍在繼續(xù)。此外，天演正在對12名已入組患者進行評估，該隊列患者接受初始ADG126 20 mg/kg單劑量、隨后以10 mg/kg每3周一次維持劑量與帕博利珠單抗聯(lián)合用藥，預(yù)計將于2025年公布相關(guān)數(shù)據(jù)。

　　更多詳情，可登陸公司官方網(wǎng)站的發(fā)表文獻頁面查閱相關(guān)海報。

　　KEYTRUDA® 為已注冊商標(biāo)，商標(biāo)權(quán)利人為默沙東(Merck & Co., Inc.，美國新澤西州羅威市)的子公司 Merck Sharp & Dohme LLC。

　　SAFEbody® 為天演在美國、中國、澳大利亞、日本、新加坡和歐盟的注冊商標(biāo)。

　　安全港聲明

　　本新聞稿包含前瞻性陳述，包括關(guān)于ADG126之臨床數(shù)據(jù)對患者潛在意義的陳述，以及天演藥業(yè)對其候選產(chǎn)品的臨床前活動、臨床開發(fā)、監(jiān)管里程碑和商業(yè)化的推進和預(yù)期。由于各種重要因素，實際結(jié)果可能與前瞻性陳述中所示的結(jié)果存在重大差異，包括但不限于天演藥業(yè)證明其候選藥物的安全性和有效性的能力;其候選藥物的臨床結(jié)果，可能不支持進一步開發(fā)或監(jiān)管批準(zhǔn);相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)就天演藥業(yè)候選藥物的監(jiān)管批準(zhǔn)做出決定的內(nèi)容和時間;如果獲得批準(zhǔn)，天演藥業(yè)為其候選藥物取得商業(yè)成功的能力;天演藥業(yè)為其技術(shù)和藥物獲得和維持知識產(chǎn)權(quán)保護的能力;天演藥業(yè)依賴第三方進行藥物開發(fā)、制造和其他服務(wù);天演藥業(yè)有限的經(jīng)營歷史以及天演藥業(yè)獲得額外資金用于運營以及完成其候選藥物的開發(fā)和商業(yè)化的能力;天演藥業(yè)在其現(xiàn)有戰(zhàn)略伙伴關(guān)系或合作之外簽訂額外合作協(xié)議的能力;COVID-19 對天演藥業(yè)臨床開發(fā)、商業(yè)化和其他運營的影響，以及在天演藥業(yè)提交給美國證券交易委員會的文件"風(fēng)險因素"部分更充分討論的那些風(fēng)險。所有前瞻性陳述均基于天演藥業(yè)當(dāng)前可獲得的信息，除非法律可能要求，天演藥業(yè)不承擔(dān)因新信息、未來事件或其他原因而公開更新或修改任何前瞻性陳述的義務(wù)。

　　消息來源：天演藥業(yè)