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　　12月13日，創(chuàng)勝集團(tuán)一家具備生物藥品發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)全流程整合能力的臨床階段的國(guó)際生物制藥公司，于2024年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)發(fā)表了基于人源化LIV-1抗體的新型抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的最新臨床前研究結(jié)果。ADC-1和ADC-2這兩款抗體偶聯(lián)藥物使用創(chuàng)勝集團(tuán)專(zhuān)有抗體，通過(guò)定點(diǎn)偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷進(jìn)行設(shè)計(jì)。這兩款抗體偶聯(lián)藥物在三陰性乳腺癌(TNBC)腫瘤模型中展現(xiàn)出的腫瘤消退活性，顯著高于基于MMAE的ADC。

　　三陰性乳腺癌(TNBC)是最具侵襲性的乳腺癌亞型，復(fù)發(fā)率最高。對(duì)于晚期TNBC的主要標(biāo)準(zhǔn)治療是系統(tǒng)性化療，伴隨或不伴隨免疫治療;然而，這些治療帶來(lái)的緩解通常是短暫的。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)更有效的治療方法[1]。

　　LIV-1是鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的成員，也是轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的一個(gè)雌激素調(diào)控基因。在乳腺癌(93%)，包括TNBC和激素受體陽(yáng)性乳腺癌，以及黑色素瘤(82%)、前列腺癌(72%)、卵巢癌(48%)和子宮癌(30%)中均有高度表達(dá)。這使得LIV-1成為一個(gè)在開(kāi)發(fā)ADC療法時(shí)值得注意的細(xì)胞表面靶點(diǎn)。

　　為了開(kāi)發(fā)下一代LIV-1 ADC，創(chuàng)勝集團(tuán)研發(fā)了48D6，一種專(zhuān)有的新型人源化抗LIV-1單抗。該抗體具有獨(dú)特的結(jié)合表位，高結(jié)合親和力、特異性和優(yōu)異的內(nèi)化能力。定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)亦消除了FcR結(jié)合，從而顯著減少了非特異性FcR介導(dǎo)的結(jié)合和清除，并在小鼠中改善了藥代動(dòng)力學(xué)特性。

　　體外研究表明，乳腺腫瘤細(xì)胞，如MDA-MB-468和MCF-7，對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑的敏感性高于MMAE。因此，創(chuàng)勝集團(tuán)采用糖基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的特定位點(diǎn)偶聯(lián)，開(kāi)發(fā)了兩款基于拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑的抗體偶聯(lián)藥物(ADC-1和ADC-2)。ADC-1和ADC-2的藥物-抗體比(DAR)均為4，但采用了兩種不同的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑載荷。作為對(duì)照，還合成了一種具有相同特定位點(diǎn)偶聯(lián)和藥物-抗體比的，基于MMAE的抗體偶聯(lián)藥物(ADC-3)。

　　盡管 ADC-1和 ADC-2在體外對(duì)人類(lèi)LIV-1表達(dá)的腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)了與SGN-LIV1A類(lèi)似物(DAR4)或ADC-3相似且特異的細(xì)胞毒活性，但它們?cè)隗w內(nèi)展現(xiàn)出遠(yuǎn)高于SGN-LIV1A類(lèi)似物的最大腫瘤細(xì)胞殺傷能力。此外，ADC-1和ADC-2均展顯出強(qiáng)大的旁觀者效應(yīng)，這對(duì)于克服腫瘤異質(zhì)性至關(guān)重要。

　　體內(nèi)藥理研究結(jié)果表明，ADC-1和ADC-2在人類(lèi)LIV-1轉(zhuǎn)染的MDA-MB-468(一種TNBC腫瘤模型)中展示出劑量依賴(lài)且相較于SGN-LIV1A類(lèi)似物或ADC-3更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

　　在3 mg/kg劑量下，第30天時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)抑制率 (TGI)% 分別為：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5% 、SGN-LIV1A 類(lèi)似物 57.0%;然而，在3 mg/kg劑量下，SGN-LIV1A類(lèi)似物或ADC-3的總體緩解率(ORR，即腫瘤體積相較于基線減少50%)為0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分別為40%和70%。在6 mg/kg劑量下，第42天時(shí)，ADC-1和ADC-2的ORR分別為90%和100%，完全緩解率(CR)分別為90%和100%。在3 mg/kg或6 mg/kg劑量下，ADC-1或ADC-2沒(méi)有顯著影響小鼠體重。

　　"ADC-1和ADC-2顯著增強(qiáng)的抗腫瘤活性可能歸因于48D6與 LIV-1的高親和力結(jié)合以及拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞的高細(xì)胞毒性。" 創(chuàng)勝集團(tuán)董事會(huì)主席兼首席執(zhí)行官錢(qián)雪明博士表示，"這些數(shù)據(jù)為我們進(jìn)一步研究LIV-1 ADCs(ADC-1 和 ADC-2)提供了依據(jù)，該抗體偶聯(lián)藥物有望成為L(zhǎng)IV-1陽(yáng)性乳腺癌和其他實(shí)體瘤潛在的下一代治療藥物。"

　　2024年第47屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)(SABCS)于12月10日至13日在美國(guó)圣安東尼奧舉行。SABCS旨在為國(guó)際學(xué)術(shù)界、醫(yī)生和研究人員提供乳腺癌及癌前乳腺疾病的實(shí)驗(yàn)生物學(xué)、病因?qū)W、預(yù)防、診斷和治療的最新相關(guān)信息。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-08031-6