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　　4月8日，亞盛醫(yī)藥宣布，公司在2024年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布了三項臨床前研究成果，涉及公司原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克®）、MDM2-p53 抑制劑APG-115、FAK/ALK/ROS1三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑APG-2449和胚胎外胚層發(fā)育蛋白（EED）抑制劑APG-5918四個重要品種。本屆AACR年會于當?shù)貢r間2024年4月5日-10日在美國圣地亞哥舉行。

　　亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士表示："很高興在本次AACR年會上展現(xiàn)了亞盛醫(yī)藥4個重要在研品種在SDH缺陷型腫瘤、前列腺癌和卵巢癌治療領(lǐng)域的臨床開發(fā)潛力與聯(lián)合治療潛力，這為我們進一步臨床開發(fā)提供了重要支持。我們將深入推進相關(guān)臨床探索，為有需要的患者帶來更多治療選擇。"

　　亞盛醫(yī)藥三項臨床前研究成果如下：

　　Olverembatinib, a novel multikinase inhibitor, demonstrates superior antitumor activity in succinate dehydrogenase (SDH)-deficient neoplasms

　　新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑奧雷巴替尼在SDH缺陷型腫瘤中顯示出優(yōu)異的抗腫瘤作用

　　摘要編號：1971

　　展示時間：（北京時間）2024年4月9日（周二）00:00 - 03:30

　　研究背景：

• 琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型（dSDH）腫瘤的主要特點為線粒體SDH復(fù)合體（SDH A-D）的四個組成部分中任一部分的雙等位失活導(dǎo)致SDHB免疫組化表達缺失。
• SDH缺陷導(dǎo)致的琥珀酸積累在多種腫瘤的形成中起著關(guān)鍵的作用，這些腫瘤包括胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細胞瘤、腎細胞癌、垂體腺瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
• dSDH型腫瘤尤其是GIST患者的預(yù)后較差，而已獲批的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物在這些患者中的療效有限，這些患者仍存在巨大的未被滿足的臨床需求。
• 多激酶抑制劑奧雷巴替尼可廣泛靶向作用于多種激酶, 并已在一項正在進行的I期臨床試驗中顯示了治療dSDH型GIST患者的良好療效。本研究評估了奧雷巴替尼在dSDH型腫瘤細胞和dSDH GIST原代腫瘤細胞的臨床前模型中的抗腫瘤活性，并探索了其潛在的作用機制。

　　結(jié)論：

• 奧雷巴替尼在dSDH細胞系體外模型及人源dSDH型原代GIST腫瘤細胞離體模型中顯示了更強的抗腫瘤活性。
• 多靶點激酶抑制劑奧雷巴替尼通過調(diào)節(jié)細胞缺氧、血管生成、細胞凋亡，細胞增殖和細胞存活在內(nèi)的多個在dSDH型腫瘤的形成中起到關(guān)鍵作用的信號通路發(fā)揮抗腫瘤活性。
• 奧雷巴替尼在PC12#5F7（SDHB KD）小鼠異植腫瘤中顯示了較其它TKI更強的抗腫瘤活性。對于小鼠腫瘤組織的蛋白印跡分析進一步確認了已在細胞系中觀察到的奧雷巴替尼對這些信號通路的調(diào)節(jié)作用。
• 該研究結(jié)果為奧雷巴替尼用于治療dSDH型腫瘤的臨床開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

　　Embryonic ectoderm development (EED) inhibitor APG-5918 (EEDi-5273) and MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115) synergistically inhibit tumor growth in preclinical models of prostate cancer (PCa)

　　胚胎外胚層發(fā)育(EED) 抑制劑APG-5918（EEDi-5273）聯(lián)合MDM2抑制劑alrizomadlin（APG-115）在前列腺癌 (PCa) 臨床前模型中協(xié)同抑制腫瘤生長

　　摘要編號：3223

　　展示時間：（北京時間）2024年4月9日（周二）04:30 - 08:00

　　研究背景：

• 前列腺癌（PCa）是老年男性中最常見的惡性腫瘤之一。雄激素剝奪療法（ADT）聯(lián)合或不聯(lián)合雄激素受體（AR）抑制劑被廣泛用于晚期前列腺癌的初始治療。然而，大多數(shù)接受 ADT 治療的患者最終都會進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），這些患者迫切需要新型療法。
• 多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）失調(diào)普遍存在于PCa，并與不良預(yù)后相關(guān)。PRC2可介導(dǎo)組蛋白H3賴氨酸27三甲基化（H3K27me3），H3K27me3是抑制基因轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳標記物。胚胎外胚層發(fā)育（EED）蛋白是PRC2的核心組成部分，通過直接結(jié)合H3K27me3對組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性至關(guān)重要。
• MDM2作為p53的負調(diào)節(jié)因子，通常在PCa中存在擴增或過度表達，并與較差的臨床預(yù)后和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。
• 該研究旨在評估已進入臨床開發(fā)階段的EED抑制劑APG-5918/EEDi-5273聯(lián)合MDM2選擇性抑制劑alrizomadlin（APG-115）在臨床前PCa模型中的抗腫瘤活性和分子機制。

　　結(jié)論：

• 在PCa臨床前模型中，APG-5918聯(lián)合APG-115可協(xié)同抑制腫瘤細胞增殖并誘導(dǎo)細胞凋亡。
• APG-5918聯(lián)合APG-115在體內(nèi)可協(xié)同增強前列腺癌異種移植瘤模型中的抗腫瘤活性。
• 機制上，PD分析結(jié)果顯示APG-5918下調(diào)了致癌的DNA甲基化因子（UHR1和DNMT1）及組蛋白甲基化標記物（H3K27me3）。而APG-115顯著下調(diào)了UHRF1和DNMT1表達，并上調(diào)了p53和p21表達水平。聯(lián)合用藥進一步顯著下調(diào)了DNMT1、UHRF1、細胞周期通路蛋白（pRb和CDK6）和抗凋亡蛋白MCL-1的表達，并協(xié)同增強了細胞凋亡標志物cleaved PARP的表達。
• 該研究成果為APG-5918聯(lián)合APG-115治療PCa患者的臨床開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

　　APG-2449, a novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, inhibits metastasis and enhances the antitumor efficacy of PEGylated liposome doxorubicin (PLD) in epithelial ovarian cancer (EOC)

　　新型黏著斑激酶(FAK)抑制劑APG-2449在上皮性卵巢癌(EOC)中可抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移并增強聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(PLD)的抗腫瘤作用

　　摘要編號：4569

　　展示時間：（北京時間）2024年4月10日（周三）00:00 - 03:30

　　研究背景：

• 卵巢癌是導(dǎo)致女性癌癥死亡的一個主要因素，而大部分患者在確診時已進展至晚期并伴有遠處轉(zhuǎn)移。
• FAK過度表達或激活存在于相當部分的上皮性卵巢癌（EOC）患者中并預(yù)示較差的臨床結(jié)果。
• FAK在細胞遷移和化療耐藥中起著關(guān)鍵的作用，這讓FAK抑制成為一個可減少腫瘤轉(zhuǎn)移和對腫瘤細胞化療增敏的高潛力策略。FAK正在成為一個潛在的治療靶點。
• 該研究旨在評估在研新型FAK抑制劑APG-2449聯(lián)合常用化療藥物PLD治療復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌的抗腫瘤活性。

　　結(jié)論：

• APG-2449聯(lián)合阿霉素在對含鉑化療耐藥和敏感的卵巢癌細胞系中顯示了協(xié)同抗增殖效應(yīng)。
• APG-2449單藥帶來的FAK抑制以劑量依賴形式減少了卵巢癌細胞的轉(zhuǎn)移。
• APG-2449聯(lián)合PLD在對含鉑化療耐藥的OVCAR-3卵巢癌的CDX模型中顯示了增強的抗腫瘤活性。
• 該聯(lián)合療法在ID8-Luc同源腹膜模型中延長了無腹水期和生存期。
• 這些積極的研究結(jié)果支持該聯(lián)合療法治療卵巢癌的臨床開發(fā)。

　　關(guān)于亞盛醫(yī)藥

　　亞盛醫(yī)藥是一家立足中國、面向全球的生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

　　亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計平臺，處于細胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球前沿。公司已建立擁有9個已進入臨床開發(fā)階段的1類小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開展40多項臨床試驗。

　　用于治療慢性髓細胞白血病的核心品種奧雷巴替尼（商品名：耐立克®）曾獲中國國家藥品監(jiān)督管理局新藥審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評和突破性治療品種，并已在中國獲批，是公司的首個上市品種。目前，耐立克®已被成功納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2022年)》。該品種還獲得了美國FDA快速通道資格、孤兒藥資格認定、以及歐盟孤兒藥資格認定。

　　截至目前，公司共有4個在研新藥獲得16項FDA和1項歐盟孤兒藥資格認定，2項FDA快速通道資格以及2項FDA兒童罕見病資格認證。公司先后承擔多項國家科技重大專項，其中"重大新藥創(chuàng)制"專項5項，包括1項"企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地"及4項"創(chuàng)新藥物研發(fā)"，另外承擔"重大傳染病防治"專項1項。

　　憑借強大的研發(fā)能力，亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)進行知識產(chǎn)權(quán)布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學(xué)中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等領(lǐng)先的生物技術(shù)及醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)機構(gòu)達成全球合作關(guān)系。公司已建立一支具有豐富的原創(chuàng)新藥研發(fā)與臨床開發(fā)經(jīng)驗的國際化人才團隊，同時，公司正在高標準打造后期的商業(yè)化生產(chǎn)及市場營銷團隊。亞盛醫(yī)藥將不斷提高研發(fā)能力，加速推進公司產(chǎn)品管線的臨床開發(fā)進度，真正踐行"解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求"的使命，以造福更多患者。

　　前瞻性聲明

　　本文所作出的前瞻性陳述僅與本文作出該陳述當日的事件或資料有關(guān)。除法律規(guī)定外，于作出前瞻性陳述當日之后，無論是否出現(xiàn)新資料、未來事件或其他情況，我們并無責任更新或公開修改任何前瞻性陳述及預(yù)料之外的事件。請細閱本文，并理解我們的實際未來業(yè)績或表現(xiàn)可能與預(yù)期有重大差異。本文內(nèi)所有陳述乃本文章刊發(fā)日期作出，可能因未來發(fā)展而出現(xiàn)變動。

　　消息來源：亞盛醫(yī)藥