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　　轉(zhuǎn)錄中介體是一類在進(jìn)化上高度保守的多亞基復(fù)合物，被稱為真核生物基因轉(zhuǎn)錄的中央控制器，其中MED23亞基突變與家族性智力障礙有關(guān)，但發(fā)病機(jī)制仍不清楚。近期，復(fù)旦大學(xué)和中國科學(xué)院大學(xué)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MED23突變通過改變?nèi)旧�質(zhì)構(gòu)象和增強(qiáng)子活性而使基因表達(dá)失調(diào)。研究成果發(fā)表在《Nucleic Acids Research》期刊，標(biāo)題為“An intellectual disability-related MED23 mutation dysregulates gene expression by altering chromatin conformation and enhancer activities”。

　　研究人員首先構(gòu)建了與智力障礙相關(guān)的MED23 R617Q突變小鼠和細(xì)胞系，研究結(jié)果表明，在小鼠中，MED23蛋白水平顯著降低，并表現(xiàn)出胚胎致死性；但在人類細(xì)胞系HEK293T中，MED23蛋白可以正常表達(dá)。然后，通過RNA-seq以及血清刺激等方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，在HEK293T細(xì)胞系中，R617Q突變不會(huì)改變MED23表達(dá)和中介體完整性，但會(huì)損害其結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子ELK1和E1A的轉(zhuǎn)錄活性，并且導(dǎo)致即刻早期基因（IEG）FOS和JUN的表達(dá)異常升高，而IEG對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和智力發(fā)育至關(guān)重要。接下來，結(jié)合染色質(zhì)免疫共沉淀、高通量測(cè)序（ChIP-seq）和Hi-C等技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，MED23 R617Q突變特異性降低增強(qiáng)子活性，從而減弱增強(qiáng)子與啟動(dòng)子之間的相互作用，進(jìn)而改變?nèi)旧�質(zhì)的三維構(gòu)象，導(dǎo)致DACH1基因表達(dá)下調(diào)，最終導(dǎo)致與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的FOS和JUN表達(dá)的異常升高，引發(fā)智力障礙。

　　總之，這項(xiàng)研究為與MED23 R617Q突變相關(guān)的智力障礙提供了新的解釋，并為智力發(fā)育相關(guān)疾病的診療提供了新的視角。

　　注：此研究成果摘自《Nucleic Acids Research》期刊原文章，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場(chǎng)，僅供參考。