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　　- 在一項飲食誘導肥胖(DIO)小鼠模型的頭對頭研究中，ASC47低劑量聯(lián)合用藥 1(ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次，聯(lián)合司美格魯肽，30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次)顯示出優(yōu)于司美格魯肽單藥(30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次)的減重效果，聯(lián)合用藥使體重下降36.2%，司美格魯肽單藥使體重下降23.1%，聯(lián)合用藥比單藥多減重56.7%。

　　- 根據(jù)體表面積換算，小鼠體內(nèi) ASC47 低劑量 1(ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次)的人體等效劑量預計大約為 20 mg。在澳大利亞進行的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)偏高受試者 I 期單劑量遞增(SAD)研究當前遞增至90 mg，期中數(shù)據(jù)顯示，ASC47 皮下注射具有良好的耐受性。更高劑量的研究仍在進行中。

　　- 低劑量ASC47與司美格魯肽聯(lián)用將肥胖小鼠的身體成分恢復至健康非肥胖小鼠的水平。治療結(jié)束時，接受低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽治療的肥胖小鼠的肌肉總量占總體重比例(68.8%)與健康非肥胖小鼠(66.0%)相似，意味著實現(xiàn)了健康減重。司美格魯肽單藥治療無法恢復肥胖小鼠的身體成分至健康水平。

　　- 低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽療法在肥胖小鼠中耐受性良好，與肥胖小鼠安慰劑組相比，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等肝酶水平呈現(xiàn)統(tǒng)計學顯著性降低。

　　香港2024年12月18日， 歌禮制藥有限公司(香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮")宣布，同類首創(chuàng)治療肥胖癥的減重不減肌候選藥物ASC47與司美格魯肽聯(lián)合用藥在飲食誘導肥胖(DIO)小鼠模型研究中顯示出令人鼓舞的療效。

　　ASC47是歌禮自主研發(fā)的脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲狀腺激素受體β(THRβ)選擇性小分子激動劑。ASC47具有獨特的差異化特性，能夠靶向脂肪，從而在脂肪組織中產(chǎn)生劑量依賴性的高藥物濃度。

　　在澳大利亞進行的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)偏高受試者I期單劑量遞增(SAD)研究(NCT06427590)的期中數(shù)據(jù)顯示，皮下注射ASC47的半衰期為21天。此外，ASC47顯示出了良好的耐受性，當前劑量已遞增至90 mg，無嚴重不良事件(SAE)發(fā)生，也未發(fā)生因不良事件(AE)而導致的停藥。大多數(shù)AE為輕度(1級)。沒有報告胃腸道和心臟AE，沒有報告肝酶異常(鏈接)。更高劑量的研究仍在進行中。

　　在此前的臨床前研究中，常規(guī)劑量ASC47(45 mg/kg, 皮下注射，每兩周一次)單藥顯示出總體重下降24.6%的療效，與司美格魯肽單藥(下降23.1%，30 nmol/kg，皮下注射，每日一次)療效相似。常規(guī)劑量ASC47使肌肉總量增加5.8%，而司美格魯肽使肌肉總量減少9.3%(鏈接)。

　　低劑量ASC47聯(lián)合療法的詳細臨床前數(shù)據(jù)

　　低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽在DIO小鼠中的頭對頭研究旨在將低頻注射(皮下注射，每四周一次)低劑量ASC47(3 mg/kg或9 mg/kg)聯(lián)合司美格魯肽(30 nmol/kg，皮下注射，每日一次)療法與司美格魯肽單藥療法(30 nmol/kg，皮下注射，每日一次)進行對比。低劑量ASC47 聯(lián)合用藥 1(ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次，聯(lián)合司美格魯肽，30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次)優(yōu)于司美格魯肽單藥療法，聯(lián)合用藥使體重下降36.2%，司美格魯肽單藥使體重下降23.1%，聯(lián)合用藥比單藥多減重56.7%(表 1)。

　　表1. 低劑量ASC47聯(lián)合療法顯示優(yōu)于司美格魯肽單藥療法的減重效果

　　注：治療周期：28天;肥胖小鼠：飲食誘導肥胖的小鼠;SQ：皮下注射;QD：每日一次;Q4W：每四周一次

　　根據(jù)體表面積換算，小鼠體內(nèi) ASC47 低劑量 1(ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次)的人體等效劑量預計大約為 20 mg。在澳大利亞進行的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)偏高受試者 I 期單劑量遞增(SAD)研究當前遞增至90 mg，期中數(shù)據(jù)顯示，ASC47 皮下注射具有良好的耐受性。更高劑量的研究仍在進行中。

　　低劑量ASC47與司美格魯肽聯(lián)用將肥胖小鼠的身體成分恢復至健康非肥胖小鼠的水平。治療結(jié)束時，接受低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽治療的肥胖小鼠的肌肉總量占總體重比例(68.8%)與健康非肥胖小鼠(66.0%)相似，意味著實現(xiàn)了健康減重。司美格魯肽單藥治療無法恢復肥胖小鼠的身體成分至健康水平(表1)。

　　治療結(jié)束時， 低劑量ASC47聯(lián)合療法組肥胖小鼠的累計熱量攝入量顯著高于司美格魯肽單藥療法組肥胖小鼠(表 1)，說明ASC47的作用機制有別于胰高血糖素類藥物。

　　低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽療法在肥胖小鼠中耐受性良好，與肥胖小鼠安慰劑組相比，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等肝酶水平呈現(xiàn)統(tǒng)計學顯著性降低(表2)。

　　表2. 低劑量ASC47聯(lián)合療法組對比肥胖小鼠安慰劑治療組ALT統(tǒng)計學顯著性降低

　　注：治療周期：28天;肥胖小鼠：飲食誘導肥胖的小鼠;SQ：皮下注射;QD：每日一次;Q4W：每四周一次

　　與安慰劑治療的肥胖小鼠相比，兩種低劑量ASC47均使空腹血糖、膽固醇和LDL-C統(tǒng)計學顯著性降低(表3)。

　　表3. 低劑量ASC47聯(lián)合療法組對比安慰劑組空腹血糖、膽固醇和LDL-C統(tǒng)計學顯著性降低

　　注：治療周期：28天;肥胖小鼠：飲食誘導肥胖的小鼠;SQ：皮下注射;QD：每日一次;Q4W：每四周一次

　　接受兩種低劑量ASC47聯(lián)合療法的肥胖小鼠的空腹血糖、膽固醇和LDL-C均比接受司美格魯肽單藥治療的肥胖小鼠有統(tǒng)計學顯著性更多的下降(表4)。

　　表 4. 低劑量ASC47聯(lián)合療法對比司美格魯肽單藥顯示出更優(yōu)的降空腹血糖、膽固醇和LDL-C效果

　　注：治療周期：28天;肥胖小鼠：飲食誘導肥胖的小鼠;SQ：皮下注射;QD：每日一次;Q4W：每四周一次

　　“脂肪靶向的ASC47低劑量聯(lián)合療法比司美格魯肽單藥多減重56.7%，這些數(shù)據(jù)令人振奮。重要的是，在臨床前研究中，脂肪靶向的ASC47低劑量聯(lián)合療法實現(xiàn)了健康減重，這增強了我們的信心，ASC47聯(lián)合療法與單用腸促胰素類藥物(incretin-based drugs)相比，可能會在臨床上有更好的減重不減肌的效果�！备瓒Y創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士說，“與apelin受體(APJ)激動劑引起肝酶升高不同，低劑量ASC47與腸促胰素類藥物聯(lián)用后，肝酶有統(tǒng)計學顯著性降低。我們正在同時推進ASC47常規(guī)劑量單藥療法和低劑量聯(lián)合療法的研發(fā)，用于治療肥胖癥和其他代謝性疾病�！�