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　　1月2日，歌禮制藥有限公司旗下全資子公司甘萊制藥有限公司（"甘萊"）宣布甲狀腺激素受體β（THRβ）激動(dòng)劑ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得積極期中結(jié)果。ASC41具有肝臟靶向性和高度的THRβ選擇性。一日服用一次的ASC41片劑由歌禮專有制劑技術(shù)開發(fā)。ASC41片劑制劑專利已在美國獲得授權(quán)。

　　該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照及多中心的II期臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov: NCT05462353）正在中國開展，預(yù)計(jì)入組約180名經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的NASH患者，以1:1:1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入兩個(gè)ASC41片治療隊(duì)列（2毫克或4毫克，一日一次）和一個(gè)安慰劑對(duì)照隊(duì)列，治療52周并隨訪4周。預(yù)設(shè)的期中分析在42名入組患者完成為期12周的ASC41片或安慰劑治療后進(jìn)行。

　　期中結(jié)果:

　　第12周肝臟脂肪含量較基線降低

　　經(jīng)磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）評(píng)估，服用ASC41片的患者肝臟脂肪含量降低與服用安慰劑的患者相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（表1）。在服用ASC41片的患者中，高達(dá)93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對(duì)降低30%及以上，肝臟脂肪含量降低30%及以上與患者實(shí)現(xiàn)NASH組織學(xué)改善高度相關(guān)，尤其是對(duì)THRβ激動(dòng)劑治療的患者而言。

　　表1. 經(jīng)MRI-PDFF評(píng)估的第12周肝臟脂肪含量降低

　　第12周肝臟炎癥生物標(biāo)志物較基線降低

　　ASC41片隊(duì)列和安慰劑隊(duì)列的基線平均丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）范圍分別為65.9至84.8 U/L和44.2至53.8 U/L。第12周時(shí)，經(jīng)安慰劑校正后的ALT和AST較基線絕對(duì)下降的平均值分別高達(dá)34.2 U/L和21.4 U/L。第12周時(shí)，經(jīng)安慰劑校正后的ALT和AST較基線相對(duì)降幅的平均值分別高達(dá)37.8%和41.5%。此外，經(jīng)安慰劑校正后，ALT平均下降大于17 U/L的患者比例高達(dá)51.9%。上述ASC41片隊(duì)列所有ALT和AST變化與安慰劑隊(duì)列相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

　　ALT和AST是評(píng)估肝損傷和肝功能異常的重要生物標(biāo)志物。NASH患者血清ALT的下降與肝臟組織學(xué)的改善有關(guān)。與安慰劑對(duì)比，在服用ASC41片的患者中觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低，這是ASC41片與其他正在臨床或注冊(cè)階段THRβ激動(dòng)劑的顯著差異。

　　第12周血脂較基線降低

　　與之前的研究結(jié)果一致，經(jīng)安慰劑校正后，服用ASC41片的患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）較基線平均降幅分別高達(dá)27.7%、23.4%和46.5%（表2），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異且具有臨床意義。服用ASC41片或安慰劑的隊(duì)列的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較基線保持不變。經(jīng)安慰劑校正后，服用ASC41片的患者脂蛋白（a）（Lp(a)）下降平均值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。這些血脂的降低可改善患者的整體心臟代謝狀況，并可能降低心血管相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)。

　　表2. 第12周血脂較基線降低

　　安全性和耐受性

　　ASC41片顯示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片總體耐受性良好，各隊(duì)列（包括安慰劑隊(duì)列）的不良事件（AE）大部分為1級(jí)（表3）。在服用ASC41片的患者中，只有兩名患者（2/28，7.1%）報(bào)告了與藥物相關(guān)的2級(jí)治療期出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse events, TEAE）。在所有服用ASC41片的患者中，未觀察到與藥物相關(guān)的3級(jí)或更高級(jí)別的TEAE。在服用ASC41片的患者中，只有一名患者（1/28，3.6%）因藥物相關(guān)的1級(jí)TEAE而退出研究。服用ASC41片或安慰劑的患者均未報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。與之前的研究一樣，ASC41片顯示出了良好的胃腸道（GI）耐受性。在服用ASC41片的患者中，惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腹痛（上腹部）、便秘、消化不良和頻繁排便的發(fā)生率低（表3）。ASC41片治療隊(duì)列與安慰劑隊(duì)列的甲狀腺軸激素水平較基線都相對(duì)不變，包括促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（fT3）和游離甲狀腺素（fT4）。服用ASC41片的患者與服用安慰劑的患者在生命體征和心電圖（ECG）的變化相似。

　　表3. 安全性和耐受性數(shù)據(jù)

　　"非常高興我們?cè)诮?jīng)肝穿活檢證實(shí)的NASH患者中進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)中獲得了積極期中結(jié)果，這表明ASC41片有望成為同類最佳的THRβ激動(dòng)劑。特別是我們?cè)诟哌_(dá)93.3%的患者中觀察到了較基線≥30%的肝臟脂肪含量相對(duì)降低（應(yīng)答率），應(yīng)答率是預(yù)測(cè)THRβ激動(dòng)劑類藥物治療NASH達(dá)到NASH改善且纖維化改善≥1階段的關(guān)鍵指標(biāo)。此外，在服用12周ASC41片的患者中還觀察到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低，這是ASC41片與其他正在臨床或注冊(cè)階段THRβ激動(dòng)劑的顯著差異。我們期待報(bào)告這項(xiàng)研究第52周肝穿活檢組織學(xué)評(píng)估結(jié)果。"歌禮創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士表示。

　　研究設(shè)計(jì)

　　該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照及多中心的II期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估ASC41片治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的NASH患者的療效和安全性。入組包括經(jīng)MRI-PDFF評(píng)估基線肝臟脂肪含量為7.5%及以上的，以及肝臟纖維化為F2和F3的患者。該研究允許入組至多15%的肝臟纖維化為F1的患者。約180名患者將以1:1:1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入兩個(gè)治療隊(duì)列和一個(gè)安慰劑對(duì)照隊(duì)列，并接受一日一次口服ASC41片（2毫克或4毫克）或安慰劑，治療52周，并隨訪4周。在基線和52周治療結(jié)束時(shí)將進(jìn)行兩次肝穿活檢。在基線、第12周和第52周將進(jìn)行MRI-PDFF評(píng)估。預(yù)設(shè)的期中分析將在約45名入組患者完成12周的ASC41片或安慰劑治療后進(jìn)行。